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研究背景结核病（Tuberculosis，TB）目前依然是世界上最严重的呼吸道传染性疾病之一。据卫生部调查估计,我国结核病年发病人数约为130万，位居全球第2位,为22个结核病高负担国家之一。异烟肼、利福平和吡嗪酰胺是结核病治疗最常用的药物，但三者都易引起肝损害的发生，特别是在联合应用的时候增加肝损害的发生率和严重程度，不同国家报告的抗结核药物性肝损害发生率从2.5%至34.9%不等，很多危险因素和抗结核药物性肝损害的发生相关，如女性、高龄、HIV感染、低白蛋白血症、酗酒、乙肝或丙肝病毒感染等。但抗结核药物诱导性肝损害的发病机制尚不明了，当前普遍的理论共识是，药物诱导性肝损害的发生过程是由多步骤组成，包括药物进入肝脏组织，酶促反应代谢产物的形成，然后代谢物作为免疫原与内源性蛋白结合而使肝脏发生免疫性损伤或直接使肝细胞中毒。在以上步骤中，药物代谢酶在合成和解毒酶促反应中起到关键性作用。有研究发现，不同个体代谢酶活性有差异，药物代谢酶的基因多态性影响了酶的活性，从而使药物分解产生更多或更少肝损害相关代谢产物，引起或减少肝损害发生，因而检测药物代谢酶的基因多态性位点可以用来预测肝损害发生几率。检测基因多态性的方法有许多，如限制性片段多态性（Restriction fragmentlength polymorphism，RFLP）、直接测序、基因芯片等，但其具有灵敏度和准确性低，或者费用高、不适合自动化操作和分析等缺点，而无法适用于大批量样本高通量的检测。时间飞行质谱技术(MassARRAY)是一个灵活、准确、高效的遗传分析技术，很适合中等通量到高通量的基因分型研究，很好的克服了以上方法的缺点，逐渐被许多学者应用和探讨。目的找到与抗结核药物性肝损害紧密相关的各种代谢酶基因型，以期建立抗结核药物性肝损害发生的预警系统，在肝损害发生前通过基因型筛查，来预报被检查者发生肝损害的可能性，从而为个体化服用护肝药物提供科学依据。方法采用病例对照的研究方法，以2010年5月至2011年3月收集的初、复治结核病患者1637例为研究对象，其中满足纳入标准的228例(第二部分研究加入2009年收集标本72例)肝损害患者作为病例组，依据调查时间及年龄、性别频数匹配的原则选取300例无肝损害发生的结核病患者为对照组。1.根据病历资料及肝损害纳入标准确定肝损害发生率；2.通过多重PCR方法分析GSTM1、GSTT1的缺失基因型与抗结核药物性肝损害之间的关系；3.采用PCR-MassARRAY方法分析NAT2、CYP2E1基因中的18个SNP位点与抗结核药物性肝损害之间的关系；结果1.1637例结核患者中，抗结核药物性肝损害病人231例，肝损害的发生率为14.1%；2.在病例组和对照组中GSTM1缺失基因型分别为58.3%和50.7%，非缺失基因型分别为41.7%和49.3%。两组差异无统计学意义（P>0.05），但GSTM1缺失基因型发生药物性肝损害OR值偏高，为1.36（95％CI：0.963-1.929，P>0.05）。病例组GSTT1缺失基因型占45.2％，GSTT1非缺失基因型占54.8％，对照组GSTT1缺失基因型占49.3％，GSTT1非缺失基因型占50.7％，两组比较OR值接近（P>0.05）；3. NAT2启动子区域的rs4646243、 rs4646246在抗结核药物性肝损害病人中的变异型等位基因频率（分别为T和A）显著高于对照组（分别为0.5856vs0.4832，p=0.0004和0.5816vs0.4866，p=0.0011）。第一个内含子区域的rs1115784在病例组中其A等位基因频率也高于对照组（0.3827vs0.3050，p=0.0048）。第二个外显子区域的rs1041983和rs1799930在病例组中其变异基因T及A的频率显著大于对照组（分别为0.5101vs0.3600，p=0.00001和0.3311vs0.2117，p=0.00001）。4.发现4个与抗结核药物性肝损害密切相关的单体型，其中2个单体型位于NAT2基因：位于单体域1的单体型ht[TGAA]，位于单体域2的单体型ht[TAG]，肝损害病例组中此两个单体型频率大于对照组（分别为p=0.0038，p<0.001）。在NAT2基因上还发现2个肝损害发生风险较低的单体型：位于单体域1的单体型ht[CGGG]及位于单体域2的ht[CGG]。5.在分析的CYP2E1基因的8个SNP位点中未发现病例组和对照组的基因型及等位基因的差异。结论1. GSTM1和GSTT1基因多态性与抗结核药物性肝损害发生无关；2. NAT2中的启动子-9905C>T（rs4646243）、-9246C>G（rs4646246），第一个内含子中的-2098G>A（rs1115784），及第二个外显子中的282C>T（rs1041983）、590G>A（rs1799930），以及这些SNP位点相关的单体型可以作为抗结核药物性肝损害发生的预测指标。3. CYP2E1基因多态性与与抗结核药物性肝损害的发生无相关性。4.时间飞行质谱技术(MassARRAY)是一种经济、高效的遗传分析技术，适用于大批量样本高通量的检测。