神经氨酸酶(也叫唾液酸酶)是分布于流感病毒被膜上的一类糖蛋白,在病毒的生命周期中起了重要作用。新型环己烯类抑制剂阻滞了抗药性菌株的传播与扩散。首先,本论文通过三维定量构效关系(3D-QSAR)手段对最新文献报道的65个奥司他韦衍生物进行探究。最好的结果显示:比较分子场分析(CoMFA)的交叉验证系数(q2)与相关系数(r2)分别为q2=0.819,r2=0.992;比较分子相似性分析(CoMSIA)的相关性数值为q2=0.863,r2=0.992。由五种力场等值图分析可知,在奥司他韦结构上的C5-NH2位置引入疏水性的基团(比如联苯环类)对提高活性有利。其次,运用分子对接的方法,深入探讨了小分子与目标受体活性中心的作用,关键氨基酸残基包括Arg371、Arg292、Arg152以及Arg1 18。再者,动力学模拟量化了受体-配体之间的结合力。此外,对数据集分子进行了药代动力学测试,其预测参数为新型的抗流感药物的设计与合成提供了有价值的信息,目标分子2501通过了整个的ADMET检测,为进一步临床测试提供了参考。为了验证计算结果的可靠性,对部分新设计的抑制剂分子进行了合成实验。并对其中典型的化合物进行了生物测试。结果显示,化合物2501对神经氨酸酶的抑制作用较强,可以表现出与奥司他韦相当的活性。实验结果与理论计算基本一致,即引入联苯类基团能够有效增强抑制能力。本文研究指导了今后新药的设计。