研究背景老年人容易发生髋部骨折。据统计,65岁以上老年人中髋部骨折占全身骨折的23.79%。老年人髋部骨折在中国预计每年超过70万例,20%患者会在1年内死亡,20%将在1年内再次发生骨折。髋部骨折手术如股骨颈骨折内固定术、股骨粗隆间骨折内固定手术、人工股骨头置换术、全髋关节置换手术的老年患者随着社会人口老龄化不断地增多。老年患者髋部骨折手术后早期功能锻炼可以引起剧烈疼痛,增加心血管、呼吸系统并发症,增加术后血栓发生率,引起消化系统和泌尿系统功能紊乱。疼痛与不良环境也可引起病人焦虑、恐惧、抑郁、睡眠障碍等心因性疾病。另外,髋部骨折手术术后急性疼痛得不到及时有效的缓解,患者将保护性地限制髋部运动。这影响了患肢早期功能恢复,导致患肢关节僵硬、肌肉废用性萎缩、制动性骨量丢失(围术期制动后急性骨吸收)等严重并发症。术后镇痛方式多样,其中,患者静脉自控镇痛(Patient controlled intravenous analgesia, PCIA)是临床上使用最早、应用最广并且被接受程度最高的术后镇痛方式。PCIA通过静脉途径给药,可提供稳定的镇痛药物的血浆浓度,能将药代动力学、药效动力学的个体差异降至最低。PCIA对患者而言更方便、有效,患者可以根据自己的疼痛情况自行控制给药剂量,避免出现明显的术后疼痛或镇痛过度,提高了患者的舒适度、安全性。目前常用于PCIA的阿片类药主要为舒芬太尼(Sufentanil)。舒芬太尼不仅镇痛作用强,而且毒性低、安全范围广,舒芬太尼能够被纳络酮快速有效地拮抗,用于术后静脉镇痛广受肯定。但是,舒芬太尼同样具有其他阿片类药物的不良反应：呼吸抑制、心动过缓、低血压、恶心呕吐、皮肤瘙痒、镇静、头晕等。为了降低舒芬太尼的不良反应,目前有临床研究舒芬太尼与右美托咪定复合应用。右美托咪定(Dexmedetomidine)是一种高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂,其不仅具有镇静、中度镇痛的效果,而且具有抑制交感神经活性,降低应激反应、使血流动力学稳定的作用。右美托咪定与舒芬太尼有协同镇静、镇痛的作用,但对阿片类药物引起的呼吸抑制无协同作用,同时能减少阿片类药物过量所致的副作用。因此,右美托咪定可优化舒芬太尼PCIA的效果。右美托咪定最常见的不良反应为低血压、心动过缓。对于右美托咪定应用于老年患者髋部骨折术后PCIA安全性及有效适宜剂量,目前尚未见临床研究。目 的通过3种不同剂量的右美托咪定复合舒芬太尼用于老年患者髋部骨折手术后PCIA,观察右美托咪定与舒芬太尼用量、PCIA镇痛效果、镇静效果、术后血流动力学及呼吸变化情况、不良反应等,探讨右美托咪定复合舒芬太尼用于老年患者髋部骨折术后PCIA的量效关系及安全的适宜剂量。方法1.患者选择：本试验经本医院伦理委员会批准。选择我院2014年01月至2016年01月行单侧半髋关节置换术、全髋关节置换术、股骨粗隆间骨折内固定术、股骨颈骨折内固定术,术后自愿行PCIA,年龄65岁-80岁,美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅱ-Ⅲ级,身体质量指数(BMI)18-25kg/m2的患者120例。患者及其家属均理解并签署知情同意书。2.麻醉方法：所有患者均无麻醉前用药。进入手术室后使用多功能监护仪(Infinity Delta, Draeger, USA)监测心电图(ECG)、无创血压(BP)、心率(HR)、呼吸频率(RR)和脉搏血氧饱和度(Sp02)。建立上肢静脉通路,输注乳酸钠林格注射液10-20ml/kg或/和羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液(6%HES 130/0.4)5-10ml/kg,补充血容量维持血流动力学稳定。行桡动脉穿刺置管持续监测动脉血压(ABP),中心静脉(右颈内静脉或右锁骨下静脉)穿刺置管持续监测中心静脉压(CVP)。采用蛛网膜下腔阻滞麻醉(腰麻),选择腰L2-3或L3.4间隙穿刺,于蛛网膜下腔注入盐酸罗哌卡因0.2-0.4mg/kg(由1%罗哌卡因与患者脑脊液稀释至0.5%)。待患者无痛,麻醉平面固定于胸10(T10)以下,血流动力学稳定后手术。患者术中镇静予右美托咪定0.1-0.5μg/kg(用0.9%生理盐水100ml稀释)静脉滴注(静注时间15-20min)。术中未使用其它镇痛药物。手术结束前10min于中心静脉接静脉电子自控镇痛泵(BCDB-200,上海博创医疗设备)。3. PCIA方案：3.1试验分组：麻醉医生按照患者适应症(符合纳入标准及无排除标准)给患者配置静脉镇痛泵。麻醉医生分3队：Ⅰ队医生可配制S或D1组镇痛药液；Ⅱ队医生可配制S或D2组镇痛药液；Ⅲ队医生可配制S或D3组镇痛药液。 根据患者所使用的镇痛药液将其分4组：S组(对照组)、D1、D2、D3组(试验组)。各组患者使用的PCIA镇痛药液如下：(1)S组：舒芬太尼100gg加0.9%生理盐水(NS)配成100ml；(2)D1组：右美托咪定0.5gg/kg与舒芬太尼100μg加0.9%NS配成100ml；(3)D2组：右美托咪定1.0μg/kg与舒芬太尼100μg加0.9%NS配成100ml；(4)D3组：右美托咪定1.5μg/kg与舒芬太尼100gg加0.9%NS配成100ml。3.2电子自控镇痛泵参数设置：首次给药剂量1ml,持续给药剂量1ml/h,自控给药剂量1ml/次,锁定时间15min,限量5ml/h,总量100ml。将以前的已注量(使用总量),PCA数(有效按压次数)数据记录清零。3.3 PCIA的实施方法：麻醉医生按照各自所属的队配制相应的静脉镇痛药液100ml,设置电子镇痛泵参数。手术结束前10min于中心静脉予首次剂量1ml,连接电子自控镇痛泵,开始PCIA。所有患者均使用相同的电子自控镇痛泵进行48hPCIA,予48h床旁多功能监护仪监护,鼻导管低流量吸氧1～2L/min。若患者出现PCIA相关的不良反应时病房护士通知麻醉医生处理。麻醉护士术后定时随访,记录PCIA相关观察指标数据、PCIA镇痛过程不良反应及处理情况,术后48h取回电子镇痛泵记录已注量(使用总量),PCA数(有效按压次数)数据,调查患者对PCIA的满意度。3.4 PCIA过程中镇痛不佳和不良反应处理：镇痛不佳,给予肌注曲马多100mg；恶心呕吐,给予静注托烷司琼5mg或甲氧氯普胺20mg；呼吸抑制(RR<10次/min或SP02<90%),使用纳洛酮进行拮抗,并暂停使用镇痛泵；持续低血压(较基础血压降低30%以上或收缩压<80mmHg),适当补充血容量及使用血管活性药物如多巴胺,并暂停使用镇痛泵；出现严重的心动过缓(HR<50次/min)或窦性停搏,使用阿托品,并暂停使用镇痛泵；镇静过度(Ramsay评分>4分),暂停使用镇痛泵并对症处理。4.观察指标：4.1患者情况：(1)患者术前一般情况：年龄、性别、BMI、ASA分级；合并症：高血压病(1-2级)、贫血(轻～中度)、慢性阻塞性肺病(稳定期)、Ⅱ型糖尿病。(2)患者术前血流动力学及呼吸情况：收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心率(HR)、呼吸频率(RR)、脉搏血氧饱和度(Sp02)。(3)患者术中情况：手术时间、术中出血量、输液种类及输液量、尿量。4.2 PCIA中右美托咪定、舒芬太尼用量及PCA数：PCIA使用48h后,麻醉护士收回电子镇痛泵,通过已注量(使用总量)PCA数(有效按压次数)数据计算患者右美托咪定、舒芬太尼的用量及记录PCA数,PCIA过程中是否使用补救药物以及使用次数。4.3 PCIA镇痛效果：采用数字等级评分法(numerical rating scale, NRS)结合“疼痛脸谱”评分法(Wong-Baker Faces Pain Rating Scale)得出疼痛评估图。见图1。麻醉护士定时访视患者,根据疼痛评估图得出患者术后4h、8h、24h、48h各个时间点的动态NRS及静态NRS(0～10分)。4.4 PCIA镇静效果：采用Ramsay评分法。Ramsay评分标准： 1分：焦虑和躁动或坐卧不安,或两者兼有。2分：安静合作,定向准确。3分：嗜睡,唤醒后对指令反应敏捷。4分：睡眠状态,但可唤醒。5分：呼之反应迟钝。6分：深睡状态,呼唤不醒。麻醉护士定时访视患者,按照Ramsay评分法,记录术后4h、8h、24h、48h各个时点Ramsay评分(1～6分)。4.5 PCIA其他观察指标：术后血流动力学及呼吸变化、不良反应、患者对PCIA的满意度。由麻醉护士进行访视、调查并记录。5.统计学方法：采用SPSS13.0统计分析软件进行数据统计分析处理。计量资料采用均数±标准差(x±s)表示,组间比较采用t检验,组内比较采用单因素方差分析(F检验)；计数资料以百分率表示,组间比较采用χ2检验；P<0.05有统计学差异,P>0.05差异无统计学意义。药物用量相关性采用直线回归分析,相关系数r(-1≤r≤1),r值为正表示正相关,r值为负表示负相关,r值为0表示无相关。结果1.患者情况：(1)患者术前一般情况：4组患者年龄、性别、体重指数(BMI)和ASA的比较差异无统计学意义(P>0.05),合并症发生率的比较差异无统计学意义(P>0.05)。(2)患者术前血流动力学及呼吸情况：4组患者收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心率(HR)、呼吸频率(RR)、脉搏血氧饱和度(Sp02)的比较,差异无统计学意义(P>0.05)。(3)患者术中情况：4组患者手术时间、术中出血量、输液种类及输液量、尿量的比较差异无统计学意义(P>0.05)。2. PCIA中右美托咪定、舒芬太尼用量及PCA数：(1)右美托咪定用量比较：D1组右美托咪定用量(18.1±4.3)μg、D2组右美托咪定用量(31.3±3.5)昭、D3组右美托咪定用量(45.2±3.8)μg。与D1组比较,D2组及D3组右美托咪定用量均增多(P<0.05)；与D2组比较,D3组右美托咪定用量增多(P<0.05)。(2)舒芬太尼用量比较：S组舒芬太尼用量(84.8±3.5)μg、D1组舒芬太尼用量(72.0±4.1)μg、D2组舒芬太尼用量(62.9±3.2)μg及D3组舒芬太尼用量(60.3±4.3)μg。与S组相比,D1组、D2组及D3组舒芬太尼用量均减少(P<0.05)；与D1组比较,D2组及D3组舒芬太尼用量均减少(P<0.05)；与D2组比较,D3组舒芬太尼用量差异无统计学意义(P>0.05)。(3)右美托咪定与舒芬太尼用量相关性分析：术后48h PCIA,不同剂量右美托咪定与舒芬太尼用量进行线性回归分析,右美托咪定0.5μg/kg-1.0μ.g/kg时,与舒芬太尼用量相关系数(r)为-0.9879,呈线性负相关。其直线回归方程Y=81.13.18.24X,Y为各样本舒芬太尼的用量(μg),X为各组右美托咪定的剂量(μg/kg)。右美托咪定1.5gg/kg时对减少舒芬太尼用量不再显著。(4)PCA数比较：S组PCA数(32.1±3.5)次、D1组PCA数(23.2±4.1)次、D2组PCA数(13.5±3.4)次及D3组PCA数(11.3±4.3)次。与S组相比,D1组、D2组及D3组PCA数均较少(P<0.05)；与D1组比较,D2组及D3组PCA数均较少(P<0.05)；与D2组比较,D3组PCA数差异无统计学意义(P>0.05)。(5)4组患者PCIA过程中均无需使用曲马多补救。3. PCIA镇痛效果：(1)在同组内,动态NRS与静态NRS比较：与静态NRS比较,S组、D1组在术后4个时间点动态NRS均升高(P<0.05),D2组、D3组在术后4个时间点动态NRS无统计学差异(P>0.05)。(2)在不同组间,静态NRS评分比较：与S组比较,D1、D2和D3组在术后4h、8h、24h静态NRS均较低(P<0.05)；在术后48h各组静态NRS差异无统计学意义(P>0.05)。与D1组比较,D2和D3组在术后4h、8h、24h静态NRS均较低(P<0.05)；在术后48h静态NRS差异无统计学意义(P>0.05)。与D2组比较,D3组4个时间点静态NRS无统计学差异(P>0.05)。(3)在不同组间,动态NRS评分比较：与S组比较,在术后4h、8h、24h D1、D2和D3组动态NRS均较低(P<0.05)；在术后48h D2、D3组动态NRS均较低(P<0.05),D1组动态NRS差异无统计学意义(P>0.05)。与D1组比较,D2和D3组在术后4个时间点动态NRS均较低(P<0.05)；与D2组比较,D3组在术后4个时间点动态NRS差异无统计学意义(P>0.05)。(4)4组患者术后各个时间点静态NRS及动态NRS均<6分,未出现重度疼痛。4.PCIA镇静效果：(1)与S组相比,D1组术后4h、8hRamsay评分增高(P<0.05),24h、48hRamsay评分差异无统计学意义(P>0.05)；D2组、D3组在术后4h、8h、24h、48h四个时间点Ramsay评分均增高(P<0.05)。与D1组相比,D2组、D3组在术后4 h、8h、24h、48h四个时间点Ramsay评分均增高(P<0.05)。与D2组相比,D3组在术后4h、8h、24h、48h各时点Ramsay评分均增高(P<0.05)。(2)4组患者术后4h、 8h、24h、48h各个时间点的Ramsay评分均<4分,未出现镇静过度。5.PCIA其他观察指标：(1)术后血流动力学及呼吸变化情况：SBP/DBP比较：与S组比较,D2组在术后8h、12h、24h,D3组在术后8h、12h、24h、48hSBP下降(P<0.05)； D2组在术后8h、12h、 24h,D3组在术8h、24h、48hDBP下降(P<0.05)。与D1组相比,D3组在术后8h、12h、24hSBP下降(P<0.05)。与D2组相比,D3组在术后8h、 12h、24hSBP下降(P<0.05)；D3组在术后12h、48hDBP下降(P<0.05)。HR比较：与S组相比,D1组在术后8h、 12hHR下降(P<0.05)；D2组和D3组在术后4h、 8h、 12h、 24h、48h五个时间点HR均下降(P<0.05)。与D1组相比,D2组24h、48h和D3组在术后4h、8h、12h、24h、48h五个时间点HR均下降(P<0.05)。与D2组相比,D3组在术后12h、48h时HR均下降(P<0.05)。RR比较：与S组相比,D1组、D2组、D3组RR变化差异无统计学意义(P>0.05)。Sp02比较：与S组相比,D1组、D2组、D3组Sp02变化差异无统计学意义(P>0.05)。4组患者RR均>10次/min,Sp02均>95%,均未出现呼吸抑制。(2) PCIA不良反应：PCIA 48小时过程中,S组头晕、恶心呕吐发生率分别是6.7%(2/30)、23.3%(7/30),D1组恶心呕吐发生率3.3%(1/30),D2组未见任何不良反应发生,D3组低血压、心动过缓的发生率分别为16.7%(5/30)、10%(3/30)。与S组相比,D1组、D2组不良反应发生率较低(P<0.05),D3组出现低血压(16.7%)、心动过缓(10%)的发生率较高(P<0.05)。4组患者均无瘙痒、呼吸抑制、镇静过度发生。(3)患者对PCIA满意度：S组、D1组、D2组、D3组患者对PCIA的满意度分别为56.7%、83.3%、1 00%、93.3%。与S组相比,D1组、D2组、D3组满意度均提高(P<0.05)。与D1组相比,D2组、D3组患者对PCIA的满意度均增高(P<0.05)。结论1、老年患者髋部骨折术后右美托咪定0.5-tg/kg-1.Oμg/kg复合舒芬太尼PCIA时,右美托咪定剂量与舒芬太尼用量呈线性负相关(r=-0.9879),右美托咪定显著降低舒芬太尼的用量。但在右美托咪定1.5μg/kg时其对减少舒芬太尼用量不再明显。2、右美托咪定0.5μg/kg-1.5μg/kg复合舒芬太尼PCIA应用于老年患者髋部骨折术后,镇痛效果确切,不良反应发生率低,提高了患者满意度。其中复合右美托咪定1.Oμg/kg时不良反应发生率最低,患者满意度最高,推荐右美托咪定使用剂量以1.0μg/kg为宜。