胰岛素抵抗是众多代谢性疾病共同的病理生理基础,例如肥胖症和II型糖尿病等。骨骼肌是人体内最大的代谢器官,其对血糖的清除作用占到体内胰岛素依赖性葡萄糖摄取的70~90％,然而目前对于骨骼肌胰岛素抵抗的发生机制仍不清楚。我们首次在整体和细胞水平证实,异常高表达的肌肉特异性蛋白 Mitsugumin53(MG53)通过泛素–蛋白酶体途径降解重要的胰岛素信号传递分子—胰岛素受体底物-1(IRS1),从而抑制骨骼肌胰岛素信号通路。在小鼠中,MG53基因敲除能够防止长期高脂饲料喂养导致的胰岛素抵抗、代谢综合征以及心血管并发症,如高血压症。这些益处正是通过抑制 IRS1降解,从而维持正常的IRS1-Akt-GSK3信号通路来达成的。相反地,在C2C12肌管细胞中用腺病毒过表达MG53,能够促使IRS1发生泛素化降解,抑制其胰岛素信号通路,引起胰岛素抵抗,完全再现了高脂饲料诱导的胰岛素抵抗模型中骨骼肌代谢的全部变化。因此,我们认为MG53的异常高表达是引起胰岛素抵抗和诸多代谢性疾病的重要原因。以 MG53为靶点,进行临床新药的研制开发,将会给临床代谢综合征乃至其心血管并发症的治疗带来新的选择。