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目的:高血压与脂代谢异常是心血管疾病的两大主要危险因素,两者常同时存在且对心血管系统的危害具有相互叠加的作用。血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化疾病早期的重要病理生理机制,高血压与血脂异常均可对血管内皮功能产生不良影响,进而导致和/或加重动脉粥样硬化病变。越来越多的研究显示,氧化应激反应是内皮功能障碍发生发展的重要机制之一,并在动脉粥样硬化病变的病理生理进程中起着关键作用,采取有效措施抑制氧化应激反应可能有助于预防或延缓动脉粥样硬化进程。他汀类药物是目前临床最常用的调脂药物,通过抑制胆固醇合成过程中的限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶,而发挥其强大的调脂作用。近年来的研究证实他汀类药物还具有多种调脂以外作用,可对心血管系统发挥其有益影响,这些功能包括改善内皮功能、抑制炎症反应、抑制血管平滑肌细胞的增生和促进凋亡、减少脂质在血管内皮的沉积、减少泡沫细胞的形成、抑制血小板的活性和聚集等。其中抑制氧化应激反应是近年来最受关注的他汀类药物的非调脂作用。本课题通过测定自发性高血压大鼠(spontaneously hypertension rats,SHR)心肌组织中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)、内皮素(ET)水平的变化及相关分析,了解高血压病程中氧化应激反应与血管内皮功能的变化及其两者之间的相关性,并通过药物干预,了解不同剂量的瑞舒伐他汀对SHR大鼠血压及上述各指标的影响。由于他汀类药物可以有效抑制氧化应激反应水平,因此我们推测在患有高血压、血脂异常以及其他致动脉粥样硬化危险因素的患者中使用他汀类药物,可能有助于改善血管内皮功能,延缓甚至阻断缺血性心血管疾病的病理生理进程,从而改善患者预后。方法:本研究将8只Wistar-Kyoto大鼠(WKY)作为正常对照组(N组);32只SHR大鼠,随机分为四组,分别为瑞舒伐他汀3.125 mg/(kg.d)组(T1组)、瑞舒伐他汀6.25 mg/(kg.d)组(T2组)、瑞舒伐他汀12.5 mg/(kg.d)组(T3组)和SHR对照组(H组)。每组8只(均为雄性9-10周龄、体质量240-260g,清洁级)。各组之间体重、SHR分组之间血压无统计学差异(p>0.05)。瑞舒伐他汀喂药组采用灌胃法分别给予瑞舒伐他汀3.125mg/(kg.d)、6.25 mg/(kg.d)、12.5 mg/(kg.d)加蒸馏水1ml灌胃;SHR对照组给予相同容积的蒸馏水,共喂药4周。喂药前后对WKY、SHR大鼠测量血压。4周后,麻醉后取心肌组织,其中部分常温保存于10%多聚甲醛待测ET。其余部分制备成10%心肌组织匀浆,4℃、3000r/min、离心10分钟,取上清置-20℃保存,待测SOD、MDA、NO。采用免疫组化法测定心肌组织ET水平,采用比色法测定心肌组织SOD、MDA、NO水平。所有数据输入SPSS11.5统计软件包,研究数据中计量资料以均数±标准差(x±S)表示。两样本均数比较使用LSD-t检验,多个样本均数比较先进行正态检验、方差齐性检验。符合正态检验和方差齐性,进行单因素方差分析,组间两两比较用q检验;两数值变量间相关分析,符合正态分布使用Pearson直线相关分析。计数资料两样本间比较采用秩和检验。p<0.05表示差别有统计学意义。结果:1各组大鼠心肌组织SOD活力:与N组大鼠心肌组织SOD活力(132.14±8.25)相比,H组大鼠(91.16±3.93)明显下降(p<0.05)。T1组、T2组、T3组大鼠心肌组织SOD活力分别为(99.12±7.06)、(109.56±4.89)、(125.57±4.19),均较H组增强(p<0.05)。T1组、T2组、T3组心肌组织SOD活力逐渐增强,表达差异在各组间有统计学意义(p<0.05)。2各组大鼠心肌组织MDA含量:与N组大鼠心肌组织MDA含量(1.63±0.14)相比,H组大鼠(2.34±0.27)明显增强(p<0.05)。T1组、T2组、T3组大鼠心肌组织MDA含量分别为(2.06±0.19)、(1.90±0.31)、(1.71±0.24),均较H组下降(p<0.05)。T1组、T2组、T3组心肌组织MDA含量逐渐降低,表达差异在各组间有统计学意义(p<0.05)。3各组大鼠心肌组织NO含量:与N组大鼠心肌组织NO含量(0.74±0.09)相比,H组大鼠(0.45±0.08)明显下降(p<0.05)。T1组、T2组、T3组大鼠心肌组织NO含量分别为(0.53±0.08)、(0.62±0.09)、(0.71±0.10),均较H组增强(p<0.05)。T1组、T2组、T3组心肌组织NO含量逐渐增强,表达差异在各组间有统计学意义(p<0.05)4各组大鼠心肌组织ET-1的表达:免疫组化结果显示ET-1抗体主要在大鼠心肌组织细胞浆内表达。与N组( 1.62±0.09 )相比, H组大鼠心肌组织ET-1的表达(7.75±0.18)增强(p<0.05)。T1组、T2组、T3组的心肌组织ET-1的表达分别为(4.73±0.13)、(4.04±0.26)、(3.54±0.18),均较H组降低(p<0.05)。T1组、T2组、T3组心肌组织ET-1的表达逐渐降低,表达差异在各组间无统计学意义(p>0.05)。5药物干预组大鼠心肌组织SOD活力与MDA含量呈负相关关系(r=-0.698, p=0.001),与NO含量呈正相关关系(r=0.672, p=0.001)。MDA含量和NO含量呈负相关关系(r=-0.751, p=0.001)。6各组间体重无统计学差异(p>0.05)。给药前,SHR大鼠收缩压(153.14±2.12)与N组(110.98±1.04)相比有统计学差异(p<0.05)。T1组、T2组、T3组大鼠收缩压分别为(154.14±1.81)、(154.00±1.71)、(153.97±1.36)。药物干预4周后,T1组、T2组、T3组大鼠收缩压分别为(143.13±2.43)、(139.05±1.44)、(133. 68±1.18),均较给药前相比降低(p<0.05)。T1组、T2组、T3组大鼠分别与H组(174.56±2.43)比较,收缩压下降有统计学差异(p<0.05)。T3组与T1组比较收缩压下降有统计学差异(p<0.05),T1组与T2组、T2组与T3组之间比较差别无统计学意义(p>0.05)。结论:1. SHR大鼠存在着氧化应激反应的增强和血管内皮功能损害。血管内皮功能损害与血管中过氧化物增多、抗氧化活动减弱、氧化应激增强有关,提示氧化应激反应造成内皮功能损害至少部分参与了高血压的发生发展。2.瑞舒伐他汀能显著降低SHR大鼠心肌组织ET、MDA水平,增加心肌组织NO、SOD水平,提示瑞舒伐他汀可以改善高血压患者内皮功能。该作用可能与其减少体内活性氧有关。3.瑞舒伐他汀可以降低SHR大鼠的血压。4.不同剂量的瑞舒伐他汀干预产生的效应不同,提示瑞舒伐他汀的药理作用呈剂量相关性。