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微管是成功治疗肿瘤的药物靶点之一,在维持和发展细胞形态、细胞内物质运输、细胞内信号传导、细胞分裂等方面发挥重要作用。以微管为靶点的药物,既可引起微管功能障碍和细胞凋亡;又可作为肿瘤血管阻断剂,阻断血管对肿瘤的营养供给。以微管为作用靶点的现有药物按其结合位点分为3类:长春花生物碱类、紫杉醇类及秋水仙碱类。前两类均来自天然产物或其衍生物,固有的大分子结构使得难以全合成,且副作用较大。因此,化学结构相对简单的秋水仙碱及其类似物引起人们的广泛关注。本文主要对以下几个方面的工作进行了研究:1.对已知的秋水仙碱结合位点的微管微丝抑制剂进行SAR研究,设计了含有不同特征取代基的三个系列的多取代杂芳环化合物。2.以邻溴苯酚为原料,经历O-烷基化、傅氏酰基化、羰基化合物α-卤代反应,得到α-溴代芳酮化合物;以不同烷氧基取代的苯甲醛为原料,经历与溴乙烷格氏试剂反应、Jone’s氧化反应得到芳酮化合物;再与另一分子α-溴代芳酮两两偶联,共合成8个重要1,4-二芳基-2,3-二甲基-1,4-丁二酮中间体。3.以1,4-二芳基-2,3-二甲基-1,4-丁二酮为原料,分别与氯化氢的干燥甲醇溶液、Lawesson试剂、乙酸铵、甲胺/冰醋酸或正丁胺/冰醋酸在一定的条件下脱水环化,发生Paal-Knorr反应而得到2,5-二芳基-3,4-二甲基呋喃、噻吩、吡咯及N-烷基吡咯化合物。共合成39个多取代的杂芳环目标物,其中37个为未见文献报道的新化合物,其结构经核磁共振氢谱和碳谱确证。4.以多取代杂环化合物为原料,在催化剂PdCl2(dppf)、配体DPPF及碱t-BuONa作用下,与各种取代胺(脂肪伯胺、脂肪仲胺、芳香伯胺及EDG-芳香伯胺)发生偶联反应而得到含有不同取代胺基的多取代杂环目标物。共合成了38个不同取代胺修饰的多取代杂芳环目标物,均为未见文献报道的新化合物,结构经核磁共振氢谱和碳谱确证,并选取目标物112进行X-射线衍射分析,得到了晶体结构的数据。5.对所合成的目标物进行初步生物活性评价。对体外人乳腺癌MCF-7细胞株的抗肿瘤试验发现个别化合物活性几乎与紫杉醇相当;对人PBM(外周血单核细胞)的抗HIV-1及细胞毒性试验发现所设计的化合物具有一定的抗HIV-1活性,且细胞毒性较小。