先天免疫细胞通过PRRs识别病原体的PAMPs引起NF-κB和MAPK等相关炎症信号通路的激活,并启动炎症反应。ERK1/2MAPK信号通路参与调控细胞周期进程和促炎症细胞因子表达,异常激活的ERK1/2会促进肿瘤和炎症性疾病的发生发展。炎症信号诱导ERK1/2的激活依赖于MAPKKK(MAP3K)激酶Tpl2。虽然Tpl2对于促炎细胞因子诱导ERK1/2的激活是必需的,但是关于Tpl2自身激活的生化机制研究得还不透彻。本研究中,我们重点关注Tpl2-MEK1/2-ERK1/2信号通路的激活过程。我们在体外建立了依赖于TRAF6的Tpl2-MEK1/2-ERK1/2激活体系并以此为研究重点,利用细胞和无细胞系统,我们发现,促炎细胞因子TNF-α和IL-1β介导Tpl2-MEK1/2-ERK1/2通路的激活依赖于TAK1,IKK和泛素化。我们用传统生化的方式初步解释了 Tpl2激活的生化机制,在体外系统中证明了 IKK可以同时介导NF-κB和ERK1/2信号通路激活。此外,Tpl2-MEK1/2-ERK1/2信号通路调控促炎症细胞因子TNFα的分泌表达。尽管Tpl2是潜在的抗炎抗癌药物作用靶点,但是关于Tpl2的小分子抑制剂较为稀少。因此我们针对一个小分子的激酶抑制剂库进行了 Tpl2小分子抑制剂的初步筛选,并发现了两个能有效抑制Tpl2激活的小分子,为后续的开发优化提供基础研究支持。