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巴胺转运体(DAT)和囊泡单胺转运体(VMAT2)共同负责中枢神经多巴胺能神经递质的传导。转运体的功能异常导致神经传导失常,引起相关的中枢神经疾病,如帕金森病等。近年来随着仪器的发展,PET显像药物的需求日益增加,其中18F是目前用于PET显像正电子药物理想的核素。研究18F标记的DAT和VMAT2分子探针用于PET显像研究,对于中枢神经多巴胺能活动有关的病因学探讨、早期诊断和指导治疗具有重要的临床价值。本文是在美国宾夕法尼亚大学Kung教授的联合指导下完成,主要进行了以下的工作：
⑴18F标记的DAT显像剂的研究。设计和合成了酰胺和烷基胺两个系列,共10个托烷类衍生物；并首次在托烷骨架中引入了邻位卤素取代的吡啶环结构,用于18F的标记研究。通过体外放射性配基竞争结合实验,测定了化合物与单胺转运体DAT、SERT和NET的结合常数Ki值,初步筛选出与DA工具有较高亲和性和特异结合性的托烷类氟代衍生物2-6dN-(((2R,3S)-3-(4-chlorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-2-yl)methyl)-6-fluoropyridin-2-amine(Ki DAT=5.6 nM)。利用氟化试剂[18F]TBAF,通过两步法,成功制备了18F标记的[18F]2-6d。标记产率约为5％(未经时间校正),放化纯度大于99％。并测定了[18F]2-6d的脂水分配系数,1gP为1.84。大鼠生物分布实验结果显示,[18F]2-6d在脑中的初始摄取为0.40％ID/g。注射后60min,[18F]2-6d在纹状体中的摄取达到最大值,为0.47％ID/g。大鼠纹状体与小脑的比值随着时间的延长而增加,在180 min达到3.14。体内自显影实验进一步证明[18F]2-6d在大鼠纹状体中特异性浓集,具有DAT靶向性,值得进一步的探讨和研究。
⑵18F标记的VMAT2显像剂的研究。在TBZ的2位引入氨基取代基,设计和合成了两个系列,共6个TBZ类衍生物。通过体外放射性配基竞争结合实验,测定了化合物与囊泡单胺转运体VMAT2的结合常数Ki值,对化合物初步进行体外评价和筛选。研究发现,随着2位N-烷基取代基长度的增长,化合物与VMAT2的亲和性也增加。其中化合物3-3dN-(fluoropentyl)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H—pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-amine(碳链长度为5)表现出了与VMAT2最高的亲和性(Ki=6.7nM),可进一步进行18F标记实验,从而研究标记化合物在生物体内的性质,以期得到性质优良的VMAT2显像剂。