背景:吗啡是临床上常见的镇痛药物,但是多次使用之后会出现药效的降低,称之为吗啡耐受,吗啡耐受的形成会很大程度上限制吗啡的临床使用。有证据表明,吗啡长期作用会导致神经炎症的产生,而脊髓小胶质细胞在吗啡耐受的形成过程中发挥了重要作用。这其中,吗啡如何激活脊髓小胶质细胞产生神经炎症的机制并不是很清楚,所以寻找到一种安全有效的药物通过抑制小胶质细胞炎症改善吗啡耐受就显得至关重要。方法:使用热甩尾法测量CD-1小鼠的痛阈值;使用小胶质细胞系BV2细胞完成全部的细胞实验;使用流式细胞术测量BV2细胞中活性氧(ROS)的产生;使用免疫印记和免疫荧光的方法检测分子机制。结果:(1)我们发现原花青素预处理可以显著增强吗啡的镇痛效果并改善吗啡耐受。(2)原花青素可以显著抑制吗啡引起的白介素-1β(IL-1β)的产生和NOD样受体家族pyrin结构域蛋白3(NLRP3)炎症小体的激活。(3)在小胶质细胞中,我们发现原花青素可以抑制p38丝裂素活化蛋白激酶(p38 MAPK)的磷酸化,抑制核转录因子-κB(NF-κB)的表达和抑制活性氧(ROS)的产生。(4)我们的结果显示,原花青素可以显著抑制吗啡耐受。结论:(1)首次证明在吗啡耐受的过程中有NLRP3炎症小体的显著激活。(2)吗啡通过激活TLR4/P38/NF-κB通路促进NLRP3的转录,激活NLRP3炎症小体信号1通路。(3)吗啡通过促进小胶质细胞内ROS的大量产生,激活NLRP3炎症小体信号2通路。(4)原花青素可以显著抑制NLRP3炎症小体信号1和信号2的激活并显著降低小胶质细胞中的炎症反应。(5)原花青素可以增强吗啡的镇痛作用并显著改善吗啡耐受。