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精神分裂症(Schizophrenia,SCZ)是一种严重的精神疾病,发病率占世界人口的1%。目前对SCZ的病因并不十分清楚,更多的证据表明遗传因素在SCZ中起着重要作用。最近遗传学的研究,已经鉴定人类染色体上的很多区域以及基因同SCZ相关,其中神经调节素1(Neuregulin1,NRG1)及其受体Erb B4的编码基因是较早被发现并被公认的两个SCZ易感基因。目前,在人类NGR1基因中大部分与精神分裂症相关的单核苷酸多态性(SNPs)位于内含子中,即NRG1中碱基的改变并不影响其编码产物NRG1的氨基酸组成,这些SNPs如何导致精神分裂症并不清楚,从而提示SNPs很有可能通过调节NRG1的表达而导致SCZ。有研究发现在SCZ病人的前额叶皮层和海马区NRG1的m RNA和蛋白水平升高,NRG1/Erb B4信号通路的活性在SCZ病人的前脑区也有所增加。相对应地,过表达NRG1的转基因鼠也会表现出SCZ相关的行为学缺陷。但是NRG1高表达导致SCZ的机制并不清楚,为了探索两者之间的联系,我们实验室构建了一种仅在前脑区域过表达NRG1的转基因小鼠(cto Nrg1小鼠)。首先我们记录了cto Nrg1小鼠前额叶皮层锥体神经元微小兴奋性突触后电流(m EPSC),发现频率显著降低。m EPSC频率的降低说明突触前谷氨酸释放的减少或者突触数目的减少。体外培养的海马神经元中高表达NRG1,树突棘的密度显著降低,而且降低的程度与NRG1过表达水平呈剂量依赖效应。cto Nrg1小鼠的高尔基染色观察到,其前额叶和海马的树突棘密度有显著性降低。之前的报道LIMK1参与了树突棘的形成与发育。NRG1的胞内结构域能够同LIMK1结合。PSD实验观察到NRG1定位于突触后膜,而且过表达NRG1促进LIMK1/cofilin信号通路。进一步发现,在过表达NRG1的原代海马神经元中加入LIMK1抑制剂DMN(Damnacaanthl)后,可以缓解过表达NRG1引起的树突棘密度降低。本研究显示NRG1过表达使LIMK1过度激活,引起树突棘发育异常并参与SCZ发病。