建立家蚕痛风药物筛选模型的初探

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高尿酸血症(hyperuricemia)与痛风(gout)患病率和临床复杂性不断增加。一直以来,人们用哺乳动物小鼠作为研究高尿酸血症和痛风的模型,但是用小鼠作为筛选和评价临床痛风药物模型许多问题有待解决。很多疾病研究已采用无脊椎动物模型,秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)和黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)已作为细菌感染模型。但是,这些动物个体太小从而限制了其在药动学方面的研究。家蚕(Bombyx mori)已完成全基因组测序,其遗传背景清楚,在遗传上具有好操作性,并建立了很多突变品系。用家蚕作为动物模型来筛选和评价药物疗效有许多优势:家蚕跟哺乳动物有相同的药物代谢酶存在;其肠管对药物吸收率跟哺乳动物相似;家蚕跟哺乳动物对病原体有相似的敏感性,且药物疗效一致;家蚕个体大小适合手持注射,通过控制针刺的深浅就可以区别血液注射和肠道注射(相当于静脉注射和喂食):饲养家蚕成本低,不会造成伦理问题;家蚕行动迟缓不易造成生物公害。目前,家蚕已作为模型来评价药物的疗效。为了探究家蚕作为筛选和评价临床痛风药物模型的可行性,本文采用家蚕作为动物实验材料评价了在临床上能抑制黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase,XDH)活性,降尿酸作用的痛风治疗药物。主要获得了如下结果:1.对大造五龄起蚕经口灌喂临床痛风药物非布索坦(febuxostat,商品名:Adenuric又称:TEI-6720;TMX-67),经药物处理六天后,其脂肪体XDH活性降低,且明显低于对照组;当非布索坦投药剂量与人类用药剂量相当时,其脂肪体XDH活性降至最低。2.用临床痛风药物非布索坦和别嘌呤醇(allopurinol)连续三次经口灌喂og油蚕杂合体五龄2天蚕,药物处理后1小时,其血.液、蚕沙和表皮中的尿酸含量就开始降低:其中,当用与人类药用剂量相当的别嘌呤醇处理后2小时,油蚕体内血液、蚕沙和表皮中尿酸总量下降了62%;而用与人类药用剂量相当的非布索坦处理后4小时,其油蚕体内血液、蚕沙和表皮中尿酸总量下降了76%。3.本文向Og杂合体四龄起蚕添食临床痛风药物别嘌呤醇(添食方法是将别嘌呤醇溶液涂布在桑叶上),当药物处理八天后,其体表颜色明显区别于其杂合体,变得透明。
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