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厄洛替尼、辛伐他汀和伊曲康唑分别是临床上常用的治疗非小细胞肺癌、降血脂及抗真菌感染的药物,有竞争相同代谢酶CYP3A4的关系,并且伊曲康唑是CYP3A4酶的强抑制剂。本实验通过建立LC-MS/MS测定大鼠体内厄洛替尼的方法,初步考察辛伐他汀和伊曲康唑对大鼠体内厄洛替尼的药代动力学的影响,以期为临床合理用药提供参考。第一部分LC-MS/MS法测定厄洛替尼在大鼠体内的血药浓度目的:建立液相色谱串联质谱法（Liquid chromatography tandem mass spectrometry,LC-MS/MS）测定大鼠体内厄洛替尼血药浓度的方法。为后期考察辛伐他汀和伊曲康唑对大鼠体内厄洛替尼药代动力学的影响提供依据。方法:1色谱与质谱条件色谱柱:Kinetex C18（100×2.1 mm,2.6μm）;柱温:50℃;自动进样器温度:4℃;流动相:0.1%甲酸,10 mM醋酸铵水溶液（A）-0.1%甲酸甲醇溶液（B）;梯度洗脱,进样量:3μL。离子源:电喷雾离子源（ESI）;离子扫描方式:多反应监测（MRM）;检测模式:正离子;厄洛替尼定量离子对:394.2/336.0 m/z;内标替硝唑定量离子对:248.0/121.1m/z。2采用乙腈蛋白沉淀法处理血浆样品结果:厄洛替尼检测质量浓度范围为5-1000 ng/mL,标准曲线方程:Y=0.00553X+0.0273,r=0.9973,最低定量限为:5 ng/mL,各项方法学结果考察均符合2015版《中国药典》要求。第二部分辛伐他汀和伊曲康唑在大鼠体内对厄洛替尼药代动力学的影响研究目的:在前一部分LC-MS/MS法准确测定大鼠体内厄洛替尼血药浓度的基础上,初步考察辛伐他汀和伊曲康唑对大鼠体内厄洛替尼药代动力学的影响,旨在为临床合理用药提供参考。方法:健康SD大鼠24只,雄性,体重:220260 g,随机分为三组（n=8）。对照组（厄洛替尼片单药组）、实验组A（厄洛替尼片+辛伐他汀片联合给药组）、实验组B（厄洛替尼片+伊曲康唑胶囊联合给药组）。给药剂量:厄洛替尼片为13.5 mg/kg,辛伐他汀片为2 mg/kg,伊曲康唑胶囊为15 mg/kg。在给药前及给药后不同时间点从大鼠眼内眦取血。离心取血浆,采用LC-MS/MS法分别测定各组大鼠体内厄洛替尼血药浓度。采用DAS 3.0软件分别处理三组大鼠体内厄洛替尼血药浓度数据,并采用SPSS 20.0软件处理比较各组主要药代动力学参数。结果:实验组A（厄洛替尼片+辛伐他汀片联合给药组）:非房室模型参数AUC（0-t）、AUC（0-∞）、Cmax、tmax、t1/2、Vd、CL、MRT（0-t）、MRT（0-∞）、Clast与对照组（厄洛替尼片单药组）比较均无统计学差异;实验组B（厄洛替尼片+伊曲康唑胶囊联合给药组）:非房室模型参数AUC（0-t）、AUC（0-∞）、Cmax、t1/2、Vd、CL、MRT（0-t）、MRT（0-∞）、Clast与对照组（厄洛替尼单药组）比较均无统计学差异,但tmax明显变小,有统计学差异。结论:1.本实验建立的LC-MS/MS法测定大鼠体内的血药浓度方法,灵敏度高、专属性强、准确度好,适用于大鼠体内厄洛替尼血药浓度的测定。2.辛伐他汀对大鼠体内厄洛替尼的主要药代动力学参数无显著影响,而伊曲康唑对大鼠体内厄洛替尼的tmax有一定影响,对其它参数无显著影响。