用于递送硼酸类药物的纳米载体及药物的多重响应性释放

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硼替佐米(BTZ)是用于癌症治疗的一线硼酸类蛋白酶体抑制剂,但是它的临床治疗效果受到了血液毒性等副作用的限制。在肿瘤微环境区域能够响应性释放的药物载体有望进一步提高BTZ的抗癌效果。前人的研究主要利用邻苯二酚与硼酸的相互作用构筑纳米药物载体,然而邻苯二酚存在着容易被氧化的问题。本研究中我们利用了硼酸与氨基的给-受体作用,使用氨基修饰的寡聚倍半硅氧烷-聚乙二醇(POSS-PEG),设计了具有多重响应性释放功能的药物载体。利用“点击”化学,我们高效地实现了对POSS的定点修饰。其中POSS的一个位点连接上PEG,以降低血液中的蛋白质对纳米粒子的非特异性吸附;其余7个位点修饰上了氨基,作为与硼酸药物的连接位点,得到(NH2)7-POSS-PEG(NPP)。我们首先用NPP包载具有聚集诱导发光效应的模型分子(TPE-BOH),制备了纳米粒子TPE@NPs,系统优化了纳米粒子的制备条件,得到了平均粒径为166 nm的TPE@NPs。研究表明,同时引入氨基与硼酸的给-受体作用和氨基与醛基形成的亚胺键,有助于获得稳定的纳米粒子。TPE@NPs的载药量为7%,在弱酸性条件和氟负离子(F-)的刺激下,纳米粒子均可实现响应性释放。细胞成像实验证实,安全剂量(200μg/ml)的TPE@NPs可有效进行4T1细胞成像。之后,我们以类似的方法制备了包载有BTZ的纳米粒子(BTZ@NPs)。BTZ@NPs的平均粒径为142 nm,载药量为5.6%。细胞实验验证了BTZ@NPs可降低药物对正常细胞的毒副作用。当BTZ的浓度相同时(5μg/ml),BTZ@NPs可有效抑制4T1细胞的生长(细胞存活率为29.8±0.3%),并几乎不影响人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的正常生长(细胞存活率为84±10%)。并且,当BTZ的浓度为0.01μg/ml时,在弱酸性环境下(p H 6.5)4T1的存活率(47±5%)低于中性条件下的存活率(63±8%),证实了该纳米粒子在弱酸性环境中的响应性释放可进一步增强对4T1的抑制。本研究基于POSS,通过高效的化学合成,得到了可与硼酸类分子有效结合的纳米载体,提供了一个多重响应性释放硼替佐米的递送平台。
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