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普瑞巴林,即(S)—(+)-3-氨甲基—5—甲基己酸,是γ-氨基丁酸受体拮抗剂,又是可用于同时治疗两种神经痛的药物,本文研究了它的合成工艺。
氰乙酸乙酯与异戊醛在二正丙胺催化下反应生成2-氰基—5—甲基戊酸乙酯-2-烯。它与丙二酸二乙酯在二正丙胺催化下反应生成的3-异丁基戊二酸在醋酐下环化生成3-异丁基戊二酸酐。3-异丁基戊二酸酐经氨解生成3-氨甲酰甲基—5—甲基—己酸,收率为57%。3-氨甲酰甲基—5—甲基—己酸用(R)—(+)—α-苯乙胺拆分,获得(R)—(—)-3-氨甲酰甲基—5—甲基—己酸,拆分收率为36.4%。(R)—(—)-3-氨甲酰甲基—5—甲基—己酸用次溴酸钠作Hofmann降解得(S)—(+)-3-氨甲基—5—甲基己酸,以异戊醛计,总收率14.8%。
提出了一条高效率消旋(S)—(+)-3-氨甲酰甲基—5—甲基—己酸的方法。与文献报道的方法相比,具有耗时短(约20小时)且收率高(76.4%)的优点。这是本文的一个创新点。
确立了一个利用2,4-二硝基氟苯柱前衍生化法测定普瑞巴林含量的高效液相(HPLC)方法。这是本文的另一个创新点。
通过核磁、质谱等检测手段表征了各步反应分中间体和最终产物。讨论了各步反应机理和影响反应的因素,优化了制备工艺。在此基础上,经过物料衡算和设备选型,建立了一条年产10吨的中试生产线。