背景与目的：近年研究表明，充血性心力衰竭（CHF）动物模型和患者的心肌细胞凋亡增加，心肌细胞凋亡可能在CHF的病理生理机制中具有重要的作用，但心肌细胞凋亡的发生与心肌梗死（MI）后的心功能变化的关系、机制及意义尚不十分清楚。转录因子核因子-κB（NF-κB）活化具有启动、调控基因转录的作用，与细胞凋亡关系密切，但尚未见NF-κB激活与CHF心肌细胞凋亡关系的报道。卡维地洛（CAR）是一种新型β-肾上腺素能受体阻滞剂，非选择性阻滞β₁、β₂和α_1-受体，临床研究证实长期应用CAR可明显改善CHF患者的临床症状和预后。本研究通过观察MI后不同时相大鼠心功能、心肌细胞凋亡和凋亡相关基因表达、转录因子（NF-κB和AP-1）核结合活性的改变及不同剂量CAR对上述指标的影响，阐明心肌细胞凋亡和转录因子活性在CHF发生、发展过程中的变化规律及二者的关系，进一步探讨CAR治疗CHF的作用机制。 材料与方法：取健康雄性Wistar大鼠结扎左冠状动脉前降支制成MI模型，随机分为2周组(MI_2W组，n=7)、4周组(MI_4W组，n=10)、8周组(MI_8W组，n=10)、CAR组(60mg·kg^-1·day^-1，n=10)、小剂量CAR组(LCAR组，6mg·kg^-1·day^-1，n=7)、美托洛尔组(MET组，100mg·kg^-1·day^-1，n=10)、小剂量MET组(LMET组，10mg·kg^-1·day^-1，n=8)及特拉唑嗪组(TER组，10mg·kg^-1·day^-1，n=7)。分别以2周假手术组(SH_2W组，n=9)、4周假手术组(SH_4W组，n=8)及8周假手术组(SH_8W组，n=10)为对照。分别于术后2周、4周及8周测定大鼠的左（/右）心室重量/体重（LVW/BW，RVW/BW）、心功能、心肌细胞凋亡指数、心肌Fas、FasL和Bcl-2的mRNA和蛋白表达、心肌丙二醛（MDA）和总 第三军医大学博士学位论文 核因子－KB活化与心衰大鼠心肌细胞凋亡的关系及卡维地洛干预的影响 抗氧化能力（TAOC）水平、NF－。B和 AP．1核结合活性及 K B抑制蛋白 （I。B）．口蛋白表达的变化。 结果：1)．与相应的SH组比较，MI大鼠RVW／BW、LVEDP明显增 高，土dp吐tm。和平均动脉压降低；2)．MI大鼠心肌细胞凋亡指数进行性增一 高，心肌Fas和 FasL表达逐渐增加，BclZ表达降低；3)．MI大鼠心肌MDA 浓度进行性增高，TAOC于术后 4周逐渐下降；4)．MI大鼠心肌 I。B－口蛋 白水平逐渐降低，NF－。B活性逐渐增高，AP刁 活性普遍增高；5)．CAR 和＊＊T可降低LV＊＊P，升高土＊用咄。，＊＊R还可降低RV＊／Bw：6X＊＊R 和 MET均可降低MI大鼠心肌细胞凋亡指数、Fas和 FasL的 mRNA和蛋 白表达，且以 CAR效果明显，CAR可上调 BCI1表达；7)．CAR降低 MI 大鼠心肌 MDA浓度、防止 TAOC水平的下降；8)．CAR可增加 IK B－口蛋 白表达，降低 NF－。B活性，MET和 TER对 I。B－口蛋白表达和 NF－。B 活性无明显影响；9)．CAR提高士dp／dtm。和TOAC水平、降低LVEDP、 心肌细胞凋亡指数及Fas表达的作用存在量效关系。 结论：l)．在 MI后的心室重塑期，心肌细胞凋亡是 CHF发生、发展过 程中非梗死区的心肌收缩单元不断丧失的主要原因，与心功能进行性下降有 关；2)．MI后大鼠心肌细胞凋亡增加与心肌促凋亡基因Jas和 FasL)表达 上调和抑凋亡基因（BCI上）表达下降有关；3)．活性氧过量生成和细胞内抗 氧化防御系统受损引起 MI后大鼠心肌出现氧化应激，导致 I。B－口降解，激 活NF－。B；4)．NF－。B活化可启动 Fas和 FasL等靶基因的转录，是介导 MI 后心肌细胞凋亡的重要信号通路；5)．CAR干预呈剂量依赖性影响MI大鼠心 肌的凋亡相关基因表达（抑制Fas和FasL的表达，促进BclZ基因的表达）， 明显减少心肌细胞凋亡，这是CAR防治CHF的重要作用机制；6)CAR 。治疗维护抗氧化防御系统、可抑制MI后大鼠心肌活性氧过量产生，通过 抑制 I。B－口降解，抑制心肌NF。B激活，从而抑制其靶基因的转录、表 达。