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第一部分综述本部分对特发性肺纤维化的发病机制和治疗靶点进行了概述,介绍了目前治疗特发性肺纤维化的两种上市药物及其作用机制,从肺部给药与肺部屏障、载体及其修饰、载药微球的制备方法和粉体的性质与评价四方面阐述了肺部吸入粉雾剂的设计思路,引入静电喷雾制备微球的方法,明确了课题的研究目的和意义。第二部分处方前研究本部分对吡非尼酮进行处方前研究。建立吡非尼酮的体外UV分析方法和大鼠体内HPLC分析方法,建立标曲以测定制剂或血液中的药物浓度。在311 nm的紫外检测波长下,证明吡非尼酮在纯水、PBS和人工肺液中,浓度与吸光度均呈良好线性关系。采用高效液相色谱仪通过内标法建立标曲,证明吡非尼酮浓度与As/Ai呈良好线性关系。第三部分载体聚乙二醇化壳聚糖的合成及表征本部分采用EDC和NHS作为催化剂,使聚乙二醇单甲醚羧基（m PEG-COOH）与壳聚糖（CS）氨基发生缩合反应。红外图谱证明反应生成酰胺产物,核磁共振氢谱证明m PEG已接枝至CS上,成功制得m PEG-CS。体外降解实验结果表明,m PEG-CS-MS在酸性和中性环境中均能有效降解,证明其对于人体的安全性高。第四部分吡非尼酮吸入粉雾剂的制备及其体外评价本部分以m PEG-CS作为载体材料,采用静电喷雾技术制备吡非尼酮载药微球（PFND-m PEG-CS-MS）。采用比较法、正交实验法对PFND-m PEG-CS-MS的处方和工艺进行优化。PFND-m PEG-CS-MS呈饱满的球形,具有良好的分散性;包封率和载药量分别为（77.35±3.01）%和（11.45±0.64）%;24 h的累计释放度为90.4%,无突释效应,通过对体外释药行为进行拟合证明其具有良好的缓释性能。PFND-m PEG-CS-MS粉体的卡尔指数为（17.074±2.163）%,几何直径dg为（2.24±0.16）μm,空气动力学粒径da为（0.99±0.07）μm,吸湿增重百分率（Rw）为（4.61±0.72）%,排空率和肺部沉积率分别为90%～95%和（48.72±7.04）%,均满足吸入粉雾剂的要求。MTT细胞毒性试验显示,m PEG-CS-MS具有良好的生物相容性;PFND-m PEG-CS-MS对LLC细胞的生长具有良好的抑制作用并且具有浓度依赖性。第五部分吡非尼酮吸入粉雾剂的体内药动学及药效学研究本部分采用博莱霉素构建IPF大鼠模型,以肺部的病理形态（HE和Masson染色）、肺部羟脯胺酸（HYP）含量、TGF-β、α-SMA、collagenⅡ免疫荧光分析等结果为指标,评价PFND-m PEG-CS-MS肺部吸入相对于PFND灌胃对特发性肺纤维化的治疗效果。并且通过对ALT和AST的生化测定评价药物的肝毒性,对其他器官进行HE染色评价药物的安全性。药动学实验结果显示,PFND-m PEG-CS-MS在2 h达到峰浓度,t1/2为5.02 h,与PFND的AUCt比值为169.76%,MRT为10.659 h,通过与PFND药动学参数对比可见PFND-m PEG-CS-MS具有良好的缓释效果和较高的生物利用度,并已验证药物释放具有良好的体内外相关性。药效学实验结果显示,建模组大鼠肺部有严重的炎性细胞浸润和胶原纤维沉积,对照组和试验组大鼠均有一定程度的炎性细胞浸润和胶原纤维沉积,试验组的病理变化更轻;建模组大鼠肺部HYP含量最高,对照组和试验组相较于建模组大鼠HYP含量有所下降,并且试验组大鼠肺部HYP含量更低;建模组大鼠肺部的TGF-β、α-SMA、CollagenⅠ过度表达,对照组和试验组荧光强度下降,但同等含药剂量下PFND-m PEG-CS-MS对于下调TGF-β细胞因子、降低Collagen I和α-SMA的蛋白质表达水平具有更明显的优势。从ALT和AST的生化测定结果可知,PFND-m PEG-CS-MS肺部吸入给药相对于PFND灌胃具有较低的肝毒性;从心肝脾肾的HE染色结果可以看出PFND-m PEG-CS-MS对其他器官没有显著影响,安全性较高。