【摘 要】
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第一部分达格列净对非糖尿病大鼠心肌缺血/再灌注损伤的影响背景及目的:心肌缺血/再灌注损伤（Myocardial ischemia/reperfusion injury,MI/RI）是指缺血心肌在恢复血流灌注时组织损伤进行性加重的病理生理过程,是一个棘手的临床难题。而钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂（包括达格列净、恩格列净、卡格列净等）近年来被发现具有心血管保护作用,可以减小2型糖尿病
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第一部分达格列净对非糖尿病大鼠心肌缺血/再灌注损伤的影响背景及目的:心肌缺血/再灌注损伤（Myocardial ischemia/reperfusion injury,MI/RI）是指缺血心肌在恢复血流灌注时组织损伤进行性加重的病理生理过程,是一个棘手的临床难题。而钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂（包括达格列净、恩格列净、卡格列净等）近年来被发现具有心血管保护作用,可以减小2型糖尿病大鼠心肌缺血再灌注后的心肌梗死面积,但关于这类药物对非糖尿病大鼠MI/RI影响的研究甚少。故在本部分实验中,我们通过建立大鼠心肌缺血/再灌注模型,观察并比较达格列净（Dapagliflozin,Dapa）预处理对非糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤的影响。方法:将30只雄性Wistar大鼠随机分为3组:1.假手术组（Sham组,n=10）,2.缺血/再灌注模型组（I/R组,n=10）,3.达格列净+缺血/再灌注组（Dapa+I/R组,n=10）。通过结扎冠状动脉左前降支30分钟后松解线结的方法建立大鼠心肌缺血再灌注模型,于再灌注复流24小时后进行超声心动图检查各组大鼠心功能,检测血清中的糖化血清蛋白（GSP）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）含量,对心肌组织行伊文思蓝（Evans Blue）/2,3,5-氯化三苯基四氮唑（TTC）双染色并计算缺血及梗死区域面积,苏木精-伊红（HE）染色观察心肌病理组织结构,免疫组织化学法（immunohistochemistry,IHC）观察损伤区域中NLRP3炎性小体分布及含量。成果:与Sham组相比,I/R组和Dapa+I/R组的左室射血分数（LVEF）及短轴缩短率（FS）明显降低,血清LDH、CK-MB及MDA水平均显著增高,SOD活性降低,差异具有统计学意义（均P＜0.01）。与I/R组比较,Dapa处理组LVEF、FS明显改善,心肌损伤标志物指标明显降低,SOD活力升高,差异具有统计学意义（均P＜0.05）,予达格列净后未明显影响糖化血清蛋白水平。Evans Blue/TTC染色显示Dapa干预组大鼠的心肌梗死面积较I/R组显著减小且有统计学差异（P＜0.01）。HE染色可见Dapa处理组较I/R组心肌损伤程度较轻,炎症细胞浸润明显减少。IHC可见I/R组的心肌组织中NLRP3表达显著增加,予以Dapa预处理可使其表达明显减少。结论:达格列净可改善非糖尿病大鼠心肌缺血再灌注后心功能,减轻心肌损伤,减小心肌梗死面积,且未明显影响长期平均血糖水平。第二部分达格列净通过影响NLRP3/caspase-1/ASC信号通路减轻H9c2心肌细胞缺氧/复氧损伤背景及目的:目前尚无研究探讨达格列净在体外对心肌细胞缺氧/复氧（H/R）干预后损伤的影响,相关机制也尚不明确。故本部分内容探究达格列净是否对缺氧复氧干预的H9c2心肌细胞具有保护作用,以及其是否会影响由NLRP3/caspase-1/ASC信号通路介导的细胞焦亡过程。方法:采用CCK-8法检测Dapa对H9c2细胞的安全浓度范围,设立不同浓度分组,通过Calcein AM/PI染色检测活死细胞数目,检测培养液中LDH水平,qPCR法检测细胞NLRP3、caspase-1、ASC的mRNA表达水平,探究Dapa对H9c2细胞缺氧复氧损伤的最佳保护浓度。最后将H9c2细胞分为4组:空白对照（Control）组、缺氧/复氧（H/R）组、缺氧/复氧+达格列净（H/R+Dapa）组、缺氧/复氧+根皮苷（H/R+Phlorizin）（PZ,一种非选择性 SGLT-1 和 SGLT-2 抑制剂）组,采用 Western Blot法检测缺氧复氧后细胞焦亡相关蛋白的表达水平。成果:经过H/R干预,H9c2细胞损伤明显,Dead/Live比值明显增大,培养液上清中LDH含量显著升高（P均＜0.01）,细胞中NLRP3、caspase-1、ASC的mRNA水平明显增加,达格列净可部分抑制这种改变,且当其浓度为4μM时效果最佳。Western Blot 显示缺氧复氧干预 H9c2 细胞后,NLRP3、cleaved-caspase-1、GSDMD-N、ASC、IL-1β和IL-18的蛋白表达水平明显增加,而Dapa干预可使其表达明显降低（P＜0.05）,PZ干预则未见明显改变。结论:达格列净可以抑制NLRP3/caspase-1/ASC这一细胞焦亡相关的信号通路,对缺氧复氧干预的H9c2细胞具有保护作用,提示达格列净的心肌保护作用可能与减轻细胞焦亡相关。
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