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化疗是治疗癌症的有力手段之一,但是许多传统抗肿瘤药物存在生物利用度低和毒副作用大等问题。在过去几十年里,科学家们努力发展新型药物输送体系,以解决上述化疗面临的难题。基于肿瘤组织病理学特征构建的响应型纳米载体不仅能够提高负载药物的溶解性和稳定性,而且有望赋予其靶向性和胞内可控释放,显著提高药物生物利用度,降低毒副作用,成为化疗药物递送研究热点。紫杉醇与阿霉素作为治疗癌症一线广谱性药物,但其临床应用面临毒副作用和耐药等问题。本论文从前药分子设计和纳米载体构建角度,制备了一系列环境响应智能型纳米药物。论文主要研究内容包括:1)从药物分子角度出发,设计合成环境响应型小分子前药自组装纳米药物传递系统;2)制备环境响应型交联硫辛酸小分子纳米载药体系。具体工作如下:第一部分:将疏水性抗肿瘤药物紫杉醇（PTX）与亲水性甘油磷酸胆碱（GPC）通过酯键连接而成双紫杉醇-磷脂偶联物（di-PTX-GPC）前药,利用前药的两亲性,自组装制备了一种di-PTX-GPC纳米脂质体。通过DLS、TEM和cyro-TEM确定纳米脂质体粒径、粒径分布、Zeta电位和微观形貌特征;利用透析法考察其在模拟体液中的稳定性与释放度;利用MTT法和动物试验考察di-PTX-GPC纳米脂质体的体内外抗肿瘤活性。结果显示,小分子前药di-PTX-GPC纳米脂质体平均粒径为157.9 nm,Zeta电位为-31.4mV。该小分子前药自组装纳米脂质体载药量高达80.2 wt%,且在生理条件下稳定性良好,能够有效避免负载药物在体内循环过程中泄露。在弱酸性（pH 5.0）,24 h后水解释放PTX量达到81.6%,显示出一定酸敏感性和释放缓控性。细胞内化实验显示,di-PTX-GPC纳米脂质体能够被肿瘤细胞MCF-7有效摄取,且产生显著抑制生长作用。静脉注射di-PTX-GPC纳米脂质体可以显著延长药物在体内的循环时间,并在肿瘤部位聚集,对MCF-7异种移植裸鼠表现出良好的抗肿瘤作用,且无明显毒副作用。第二部分:将紫杉醇（PTX）与溶血磷脂（LPC）通过还原响应二硫键（-SS-）连接成紫杉醇-磷脂偶联物（PTX-ss-PC）前药,基于其两亲性,与其它磷脂材料(卵磷脂,胆固醇与DSPE2000-PEG)共组装制备了一种还原敏感型前药长循环PTX-ss-PC纳米脂质体。该药物递送系统PTX的负载量（DLC%）达到7.97%,且具有良好的稳定性,能够有效避免负载药物在体内循环过程中泄露。同时,在体外模拟肿瘤环境（pH 7.4,10 mM GSH）中,PTX-ss-PC还原敏感型长循环纳米脂质体快速解组装并释放出前药分子中的PTX。MTT体外细胞与CLSM实验结果表明,该响应性前药脂质体能够被MCF-7肿瘤细胞通过胞吞作用摄取,诱导细胞程序化凋亡,产生较好的体外抑制肿瘤细胞增殖的能力。第三部分:将硫辛酸（LA）与甘油磷酸胆碱（GPC）偶联,合成了一种具有氧化还原响应功能的双硫辛酸-磷脂（di-LA-PC）偶联物。两亲性di-LA-PC偶联物在pH 7.4的PBS中组装成纳米胶束,经10 mol%DTT催化硫辛酸开环聚合交联,成功构建双硫键交联的氧化还原敏感纳米胶束,并用于紫杉醇的负载和触发释放。PTX/di-LA-PC交联纳米胶束稳定性显著增强,在高度稀释（×100 PBS）和高盐浓度（2M NaCl）条件下均能够保持结构稳定。体外释放实验表明,该PTX/di-LA-PC交联纳米胶束具有还原敏感性,在模拟肿瘤细胞还原条件（10 mM GSH）下68 h几乎释放出全部PTX。MTT实验结果显示,PTX/di-LA-PC纳米胶束具有比自由PTX更强的细胞生长抑制活性。而且,PTX/di-LA-PC交联纳米胶束显著延长药物的体内循环时间,增强药物在肿瘤部位的聚集,显示比出较原药PTX更优的体内抗肿瘤活性,而无明显毒副作用。第四部分:构建具有氧化还原响应功能的di-LA-PC交联纳米脂质体（CLs）。水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素为模型药物,制备了一种用于阿霉素长效递送的响应型交联纳米脂质体。采用硫酸铵梯度法制备负载Dox的CLs交联纳米脂质体,交联后纳米脂质体粒径较未交联粒径变大（173.5 nm）,血清稳定性增强。研究结果显示,该载药纳米脂质体具有良好的还原敏感响应解组装释药行为,实现在肿瘤细胞内快速释放,起到抑制肿瘤细胞生长的作用。更重要的是,将药物负载于此纳米脂质体中能够有效地被MCF-7/ADR耐药细胞摄取,引起耐药细胞程序性凋亡,克服游离药物耐药性的缺点。体内药代动力学与药效学研究表明,该载药交联响应型脂质体体内血液循环时间延长,肿瘤部位药物有效浓度提高,显示出较传统载药脂质体（如Doxil?）和自由Dox更优异的体内抗肿瘤效果,并明显降低心脏毒性。综上,本文设计了具有自组装功能的小分子前药药物-磷脂偶联物,成功构建酸敏感和氧化还原敏感的纳米载药体系,具有高载药量、高稳定性和良好的体外抗肿瘤作用。此外,本文所设计的两亲性磷脂偶联物具有良好的拓展性,为构建多种药物-磷脂偶联物前药体系或不同刺激响应性纳米载体提供借鉴。