胰腺癌素有“癌症之王”之称,是恶性程度最高的实体肿瘤。化疗药物吉西他滨（GEM）一直是临床治疗胰腺癌的“金标准”。但是,吉西他滨在体内转运过程中极易被脱氨化而失去药理活性。最终到达肿瘤组织处的吉西他滨,也会因化疗过程中肿瘤细胞上药物转运载体的急剧减少,导致胞内药物浓度偏低。因此临床上需要较大剂量（1000 mg m-2）的药物输入来弥补这些缺陷,但由此会带来一系列毒副作用。本研究探索利用化学修饰提高药物利用率,通过纳米手段提高药物转运效率,为提高吉西他滨在胰腺癌治疗中的疗效,降低毒副作用提供新途径。同时在前药或纳米药物载体中引入诊断探针实现治疗和诊断的协同功能。本论文的研究工作主要包括以下几个部分:一.还原敏感的吉西他滨前药胶束用于胰腺癌诊断治疗的研究通过开环聚合和点击反应合成了还原敏感的吉西他滨前药和近红外成像功能的新吲哚菁绿（IR820）共接枝的吉西他滨聚合物前药,PEG-b-[PLA-co-PMAC-graft-（IR820-co-GEM）]。聚合物前药在水溶液中可自组装成胶束。体外药物释放研究表明,该前药胶束可在模拟细胞内还原环境下有效释放吉西他滨。细胞实验证明,该前药胶束可有效进入胰腺癌细胞并抑制细胞增殖。体内成像结果显示,通过化学键键接在胶束上的IR820相比于自由的IR820展现出更优异的稳定性,可有效提高肿瘤的诊断效果。这种具有诊断治疗功能的新型还原敏感的吉西他滨前药胶束丰富和拓展了胰腺癌诊疗的内容。二.双酶响应程序化递送吉西他滨的智能纳米载体用于胰腺癌靶向治疗的研究通过在CdSe/ZnS量子点（QDs）上修饰靶向多肽RGD,基质金属蛋白酶-9（MMP-9）敏感的PEG和组织蛋白酶-B（cathepsin-B）敏感的吉西他滨前药制备了双酶响应的吉西他滨纳米载体,d-QDs。体外细胞实验和动物实验验证了该纳米药物载体双酶响应的机理:纳米药物载体在胰腺癌组织靶向富集后,其外层PEG在肿瘤处过度表达的MMP-9作用下脱卸,暴露出靶向配体RGD,促进细胞内吞,实现吉西他滨细胞层次的靶向。接着,进入细胞后的纳米药物载体在胞内过度表达的cathepsin-B作用下释放吉西他滨,杀灭癌细胞,最终实现程序化递送吉西他滨。这种基于肿瘤组织和细胞内级联酶反应的吉西他滨纳米载体,可以实现胰腺癌组织和细胞层次的靶向以及程序化递送吉西他滨,为解决纳米载体长效循环和肿瘤细胞高效内吞、药物在运输过程中不泄漏和到达病灶处快速释放这两对矛盾提供新的选择。三.酶敏感的吉西他滨-白蛋白纳米粒子作为胰腺癌诊疗一体化材料的研究通过在人血清白蛋白（HSA）上键接cathepsin-B响应的吉西他滨小分子前药,同时络合近红外染料IR780制备得到HSA-GEM/IR780。体内成像结果显示,HSA-GEM/IR780可以在肿瘤处高效富集并可实现长效近红外成像功能。药代动力学结果表明,HSA-GEM/IR780上吉西他滨的脱氨化得到大幅度抑制,而在肿瘤处的有效代谢产物浓度大大增加,从而表现出抗肿瘤效果优异和毒副作用小的特点。这种简单、可视、安全的吉西他滨和近红外染料修饰的白蛋白功能纳米载体,为实现胰腺癌诊疗一体化提供了新的可能。四.基于级联酶反应激发的吉西他滨诊疗前药用于原位检测胰腺癌细胞凋亡的研究通过固相合成设计和开发了一种具有靶向多肽RGD,cathepsin-B响应吉西他滨前药和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）响应TPE诊断探针三元整合的新型吉西他滨诊疗前药,prodrug1。体外细胞实验显示,前药在细胞内过度表达的cathepsin-B作用下特异性释放吉西他滨,导致细胞凋亡。细胞凋亡产生的caspase-3激发前药上的诊断探针发生AIE效应而原位点亮凋亡细胞,进而评估胰腺癌治疗效果。这种级联酶反应激活的吉西他滨前药系统为制备杀灭胰腺癌细胞的同时,实时、非侵入性评价治疗效果的诊疗一体化平台提供了可能。