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血吸虫病是一种流行历史久远的人兽共患寄生虫病,给人类带来了巨大的健康和社会经济负担。我国是日本血吸虫的主要疫区之一,流行范围广泛。机体感染血吸虫尾蚴后,体内成年血吸虫每天会排出大量虫卵。虫卵一旦经血液循环进入肝脏,沉积在肝脏的虫卵则持续性产生可溶性虫卵抗原(soluble egg antigen,SEA),从而诱发肝脏强烈的肉芽肿效应。持续性卵周肉芽肿形成最终会诱发慢性肝纤维化。抑制虫卵肉芽肿,减轻、延缓甚至阻止纤维化是提高病人生活质量,降低死亡率的关键环节。血吸虫虫卵在肝脏沉积诱发肉芽肿及纤维化形成的病理机制十分复杂,由多种细胞及趋化因子参与调节并综合作用,这些仍是目前血吸虫病研究的核心科学问题。肝纤维化形成的基本病理机制是CD4~+T细胞对SEA持续性的免疫应答。CD4~+T helper(Th)2反应被认为是启动血吸虫诱导的纤维发生的关键过程。此外,肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)是肝纤维化中主要参与的免疫细胞,HSCs激活转化为肌成纤维细胞,分泌大量的细胞外基质沉积于肝组织,促进纤维发生发展。研究发现,Krüppel-like factor 4(KLF4)可能通过抑制HSCs活化参与肝纤维化病理进程。C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP),作为一种核转录因子,是内质网应激特异性的凋亡调控因子。既往研究发现CHOP参与肺纤维化、肾纤维化和心肌纤维化的形成,以及肝损伤引起的肝纤维化。而CHOP在血吸虫病肝纤维化病理效应中的作用,目前未见相关报道。因此,本研究以CHOP为切入点,应用C57BL/6小鼠诱导日本血吸虫肝肉芽肿与纤维化,解析CHOP在其肝脏纤维化中的病理作用及可能机制。以期为探寻干预虫卵所致肝纤维化、预防或改善血吸虫性肝硬化的基础研究提供新思路,寻找肝纤维化研究的重要靶点。目的:观察CHOP在血吸虫致肝纤维化发生发展过程中的变化,评估其在肝纤维化中的作用,解析其可能机制。方法:建立日本血吸虫病肝纤维化模型:应用8周龄SPF级C57BL/6小鼠(雌雄各半),随机分为对照组和感染组,感染组小鼠经腹部皮肤感染日本血吸虫尾蚴;在血吸虫感染4、6、8、10、12周分别处死小鼠,收集肝脏标本;制作石蜡切片,进行病理学HE染色和MASSON胶原纤维染色,并分析虫卵肉芽肿平均面积及胶原纤维表达量;提取肝脏蛋白,Western Blot法检测感染后不同时间点肝脏中CHOP蛋白和KLF4蛋白的表达变化。结果:(1)观察指标显示,与对照组相比,血吸虫感染4-10周小鼠体重增加,感染不同周数肝重均增加,且肝脏指数(%)显著增加(P<0.05,P<0.01),并出现时间依赖性;(2)肝脏病理改变显示,与对照组相比,血吸虫感染6-12周肝组织虫卵肉芽肿平均面积均明显增大(P<0.01);与对照组相比,血吸虫感染8-12周肝组织胶原纤维表达量均明显增加(P<0.01);相比10周感染组,感染12周肉芽肿平均面积及胶原纤维表达量均有所减小;(3)与对照组相比,血吸虫感染6周-12周CHOP蛋白的表达均呈现显著性增加,且随着肝纤维化的加重而增加,至12周有所减少;(4)与对照组相比,血吸虫感染6-12周KLF4蛋白的表达均呈现显著性减少,且在感染10周纤维化显著时,其蛋白表达量最低。结论:(1)CHOP增加参与日本血吸虫致肝纤维化的发生和发展;(2)CHOP可能调控KLF4表达促进日本血吸虫致纤维化进程。