【摘 要】
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肝纤维化是多种慢性肝脏疾病的并发症,因影响人数众多而在全世界公共卫生领域内受到广泛关注。肝纤维化的治疗策略与肝纤维化逆转这一阶段密切相关,而当前围绕抗肝纤维化所做的创新药物研发工作并不多见。类黄酮化合物在肝纤维化进程中能够通过多种途径对肝脏起到保护作用。但其作为药物却有水溶性差、细胞毒性大等缺点,不利于后续开发。本文以黄酮母体结构为先导,通过药代动学、生物电子等排体等多种合理药物设计原理,设计合成
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肝纤维化是多种慢性肝脏疾病的并发症,因影响人数众多而在全世界公共卫生领域内受到广泛关注。肝纤维化的治疗策略与肝纤维化逆转这一阶段密切相关,而当前围绕抗肝纤维化所做的创新药物研发工作并不多见。类黄酮化合物在肝纤维化进程中能够通过多种途径对肝脏起到保护作用。但其作为药物却有水溶性差、细胞毒性大等缺点,不利于后续开发。本文以黄酮母体结构为先导,通过药代动学、生物电子等排体等多种合理药物设计原理,设计合成4个系列共66个化合物,其结构全部通过核磁共振氢谱、碳谱与质谱等结构鉴定方法确证。所合成的66个化合物结构新颖,具有自主知识产权。首先对所合成2个系列化合物进行了肝星状细胞（HSCs）存活率实验,实现药物初筛,并进行了细胞毒性构效关系的初步探讨。实验筛选得到了 8个对正常HSC细胞无明显毒性的化合物,而后对其进行了蛋白水平实验,检测其对转化生长因子β（TGF-β）诱导HSC活化后各肝纤维化指标的影响。结果显示所合成的四个化合物（WB-24、WB-27、WB-42和WB-53）能够明显降低肝纤维化各指标的升高,并能够通过抑制金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）表达、提高基质金属蛋白酶（MMPs）表达来促进细胞外基质（ECM）的降解、抑制HSCs活化,进而在细胞水平发挥抗肝纤维化作用。接着对四个化合物进行细胞免疫荧光染色实验,再次确证了化合物改善肝纤维化的效果。目标化合物发挥作用的相关信号通路机制研究还在进行中。综上所述,本文以黄酮为母体,经合理结构改造、活性筛选得到4个苗头化合物,为明确该系列衍生物的构效关系以及推动抗肝纤维化新药开发提供了重要的理论基础。此类化合物具有一定的应用前景,进一步的优化改造以及更深入的作用机制研究正在进行中。
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