研究背景:质子泵抑制剂(Proton pump inhibitors,PPIs)是一类常见的用于治疗胃酸分泌相关疾病的药物,其通过与胃壁细胞的H~+-K~+-ATP酶泵的不可逆结合抑制胃酸分泌,在临床上的主要适应症包括消化性溃疡、胃食管反流病、佐林格-埃利森综合征、非甾体类抗炎药相关性溃疡、根除幽门螺杆菌、危重患者应激性溃疡的预防和功能性消化不良的治疗。PPIs具有作用时间长、抑制餐后胃酸分泌效果好、不易出现药物耐受性等优势,其近年来的使用量急剧增加,并随之带来了过度治疗、药物不良反应发生增加、患者负担加重等一系列问题。对糖皮质激素(Glucocorticoids,GCs)引起的胃肠道不良反应的预防性治疗是PPIs过度使用的重要来源,但临床上两者联用的获益尚未明确,而且两种药物具有一些可能发生协同作用的不良反应,增加使用的风险。规范此类患者的PPIs使用需要产生新的循证医学证据,特别是需要掌握出现PPIs不合理使用的具体原因,PPIs预防的疗效以及PPIs治疗带来的不良反应。目前对上述问题的研究主要受限于大型的医学数据库缺乏,不能提供充足的病例样本数量来支撑相关研究所需的检验效能。研究目的:通过医学大数据研究住院患者在接受GCs治疗时,发生PPIs过度使用的影响因素,PPIs预防的有效性以及PPIs治疗带来的不良反应,明确PPIs使用的获益和风险,进一步规范PPIs的使用,促进合理用药,同时为临床用药决策提供新的证据。研究方法:1、接受PPIs治疗患者的特征属性分析:通过上海长海医院抗菌药物临床应用数据管理中心,从我国20家综合性医院中采集了出院时间为2015-01-01至2018-03-31且具有GCs使用记录的成年住院患者诊疗数据。而后建立随机森林模型,对使用PPIs患者的特征属性进行探索,这些特征可以较好地区分PPIs使用者和非使用者,与PPIs处方的开具有重要联系。依据随机森林模型的计算结果,对各个特征的重要性进行排序,通过分析后得出区分PPIs使用患者和非使用患者最相关的特征属性。另外,对不同种类的PPIs分别建模,分析对应药物的特征属性。最后通过这些特征属性推测PPIs不合理使用的影响因素。2、质子泵抑制剂预防糖皮质激素治疗风险的有效性:以使用GCs的住院患者作为研究对象,采用病例对照研究的方法,探索预防使用PPIs是否能减少GCs相关的具有临床意义的消化道出血(Clinically significant gastrointestinal bleeding,CSGB)的风险。研究的病例组为使用GCs后出现CSGB患者,随机匹配具有相同入院日期且未发生消化道出血的患者作为对照组,病例组和对照组的配对比例为1:10。利用单因素分析筛选可能影响CSGB发生的危险因素作为协变量,通过非条件logistic回归模型计算病例组和对照组的调整后PPIs暴露优势比。3、质子泵抑制剂联用糖皮质激素的风险评价:以使用GCs的住院患者作为研究对象,通过队列研究,探索患者接受PPIs后是否会增加院内获得性肺炎(Hospital acquired pneumonia,HAP)的风险。研究的暴露因素为PPIs使用,对照组为未进行PPIs治疗的GCs使用患者,通过协变量调整和倾向性评分两种方法,计算暴露组和对照组发生HAP的优势比。结果:1、接受PPIs治疗患者的特征属性分析:2015-01-01至2018-03-31期间,共有20家医院的701 673例GCs使用患者被纳入研究,其中接受PPIs治疗的患者为510 100例,PPIs使用率为72.7%。较差的入院基础情况(高龄、高合并症指数),恶性肿瘤,消化道疾病,出血相关药物服用(非甾体类抗炎药、肝素、高剂量GCs)是导致GCs合并使用PPIs的重要影响因素,而眼科疾病则较少选择PPIs合并治疗。在不同品种的PPIs中,与奥美拉唑使用增加高度相关的特征属性为脊椎疾病和高剂量GCs;泮托拉唑使用主要和肾小球疾病及泌尿生殖系统恶性肿瘤相关;兰索拉唑、雷贝拉唑和艾司奥美拉唑三种药物使用患者的特征属性相对较集中,分别为恶性肿瘤、心血管疾病和药物、消化道疾病。2、质子泵抑制剂预防糖皮质激素治疗风险的有效性:在701 673例GCs使用患者中,有1 465(0.21%)例患者出院诊断为上消化道出血,经过筛选,共有178例病例患者和1 780例对照患者被纳入研究。经协变量调整后,病例组和对照组的PPIs暴露优势比为0.9(95%CI:0.6-1.4,p=0.5989);其中PPIs预防使用与胃肠出血高危因素(机械通气>48h或凝血障碍)间存在交互效应(p=0.0241),分析交互效应后发现,以无胃肠出血高危因素且不使用PPIs患者作为参照,具有胃肠出血高危因素且不使用PPIs患者的调整后优势比为82.0(95%CI:27.2-246.8),而具有胃肠出血高危因素但使用PPIs患者的调整后优势比为22.8(95%CI:13.1-39.4)。3、质子泵抑制剂联用糖皮质激素的风险评价:在符合研究条件的307 622例GCs使用患者中,PPIs暴露患者和未暴露患者分别为217 460例和90 162例,HAP发生数分别为5 626例和1 292例,PPIs暴露组的HAP发病率大于对照组(2.6%vs 1.4%,OR:1.8,95%CI:1.7-1.9)。经协变量调整后,暴露组和对照组发生HAP的调整后优势比为1.7(95%CI:1.5-1.8);经倾向性评分匹配后,PPIs暴露组和对照组均包含83 786例患者,暴露组和对照组的HAP患者分别为1 795例(2.1%)和1 286例(1.5%),HAP的优势比为1.4(95%CI:1.3-1.5),PPIs使用导致HAP的人群归因危险度百分比为17.2%。患者暴露的PPIs剂量以限定日剂量(Defined drug dose,DDD)为单位分成0、0-2、2-7、>7这四个剂量组,对应的调整后优势比分别为1(参照组)、1.0(95%CI:0.9-1.1)、1.3(95%CI:1.2-1.4)、1.9(95%CI:1.8-2.1)。结论:1、接受PPIs治疗患者的特征属性分析:在接受GCs治疗的患者中,与联合使用PPIs有关的特征属性为较差的入院基础情况、恶性肿瘤和抗肿瘤药物、消化道出血风险有关的药物和消化道疾病,而过于广泛地使用PPIs预防化疗相关的呕吐可能为过度用药的主要影响因素。奥美拉唑、雷贝拉唑和艾司奥美拉唑的使用的特征属性分别为应激性溃疡的预防、心血管疾病和消化道疾病;兰索拉唑、泮托拉唑的使用可能不够规范,其特征属性主要为恶性肿瘤和抗肿瘤药物。2、质子泵抑制剂预防糖皮质激素治疗风险的有效性:使用GCs的住院患者发生CSGB的概率较低,尚不能认为PPIs预防可以减少GCs使用患者CSGB的风险;但当GCs使用患者具有呼吸衰竭或凝血障碍时,PPIs预防可能会减少CSGB的风险。3、质子泵抑制剂联用糖皮质激素的风险评价:住院患者接受GCs治疗时,合用PPIs会增加HAP的风险,其人群归因危险度百分比较高,是HAP发生的重要原因;HAP的风险随着PPIs累计使用的剂量增加而变大,短疗程的PPIs使用则相对安全,控制PPIs疗程是降低HAP风险的有效方法。