目的:以医疗机构制剂虎杖解毒颗粒为基础,通过变更制剂处方中的辅料,优化其成型工艺,制备虎杖解毒颗粒(无糖型);并对虎杖解毒颗粒(无糖型)的质量标准、指纹图谱、稳定性和初步药效毒理学进行研究,扩大临床适用患者人群,提高质量标准,旨在研制出稳定、可控、安全、有效的虎杖解毒颗粒(无糖型),为虎杖解毒颗粒(无糖型)的临床应用提供科学依据和理论指导,并为医疗机构制剂的进一步开发研究奠定基础和提供借鉴。方法:1.在原虎杖解毒颗粒煎煮、提取、精制等工艺不变的基础上,本实验采用星点设计-效应面法和总评归一值法对辅料总量、混合辅料的比例以及润湿剂乙醇的体积分数进行筛选,得到虎杖解毒颗粒(无糖型)的最佳制备条件,并验证优化结果是否可靠;以流浸膏和干膏得率为基础,确定该制剂的临床服用剂量;并通过三批中试放大实验对筛选的实验室工艺进行生产验证。2.参照《中国药典》2015年版对虎杖解毒颗粒(无糖型)三批中试样品的外观性状、鉴别、检查、含量各方面进行考察,用TLC法确定虎杖、板蓝根、川射干的定性鉴别方法,并用HPLC法建立了虎杖苷、大黄素的含量测定方法,测定了三批样品中的虎杖苷、大黄素的含量。3.运用高效液相色谱法对10批虎杖解毒颗粒(无糖型)和10批虎杖解毒颗粒进行分析,建立其各自的的指纹图谱及其共有模式,并利用中药指纹图谱相似度评价软件(2004年A版),对其图谱进行相似度评价,4.对虎杖解毒颗粒(无糖型)的三批中试样品进行高温、高湿稳定性实验、加速稳定性实验以及长期稳定性实验,考察各项指标,并与0月(0天)考察结果进行对比,以评价药物的稳定性。5.采用二甲苯致小鼠耳廓肿胀模型和干酵母致大鼠发热模型分别观察虎杖解毒颗粒(无糖型)和虎杖解毒颗粒的抗炎、解热作用,并通过测定最大给药量评价其急性毒性。结合解热、抗炎的药效学研究和急性毒性试验,初步评价虎杖解毒颗粒(无糖型)的有效性和安全性。结果:1.虎杖解毒颗粒(无糖型)的成型工艺经验证后确定为:按处方量称取虎杖、川射干、板蓝根等六味药材共2650g,以原工艺制得稠膏后,加入625g糊精,225g乳糖及1.6g甜菊素,共制得颗粒1000g。三批中试生产的颗粒合格率为94.3%、94.8%、96.1%,验证了成型工艺的方案稳定可行,可用于工业放大生产。2.建立了虎杖解毒颗粒(无糖型)中虎杖、川射干、板蓝根的tlc鉴别法,结果薄层色谱斑点清晰,阴性无干扰,能够灵敏且专属的鉴别颗粒剂中药材的有无;建立了测定颗粒剂中虎杖苷及大黄素含量的hplc法,并证明方法的线性、精密度、重复性以及加样回收率良好。暂定本品每袋含虎杖以虎杖苷计,不得少于8mg/g;每袋含虎杖以大黄素计,不得少于5mg/g。同时,三批中试样品的外观性状、鉴别、检查、含量等方面均符合要求。3.通过优化色谱条件,建立了虎杖解毒颗粒(无糖型)和虎杖解毒颗粒hplc指纹图谱,明确了两种制剂的指纹图谱中均有19个共有峰,并对其中的虎杖苷、射干苷、大黄素进行成分确认,制剂图谱的相似度评价均大于0.9,且两种颗粒的指纹图谱共有模式经对比,无明显差异。4.虎杖解毒颗粒(无糖型)的稳定性研究表明,三种实验产品的外观性状、鉴别、检查、含量各项检查指标均无明显变化,符合临床前药品质量标准的各项规定。5.虎杖解毒颗粒(无糖型)和虎杖解毒颗粒的最大给药量分别为291.6生药/kg和267g生药/kg,分别相当于临床人用剂量的218倍和200倍;虎杖解毒颗粒(无糖型)和虎杖解毒颗粒对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀有一定的抑制作用,其中高剂量(26.7g生药/kg)和中剂量(13.4g生药/kg)口服给药时,均对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀有明显的抑制作用(P<0.05);虎杖解毒颗粒(无糖型)和虎杖解毒颗粒可抑制干酵母引起的大鼠发热,其中高剂量(26.7g生药/kg)给药,可在大鼠致热后4至8小时时间段均显著抑制干酵母引起的大鼠发热(P<0.05)。结论:本实验成功研制出虎杖解毒颗粒(无糖型),其工艺稳定、质量可控、安全有效,与虎杖解毒颗粒比较,扩大了临床适用患者人群,提高了质量标准。