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背景和目的
据世界卫生组织估计，全球约有3亿抑郁症患者。而且，超过一半的抑郁症患者合并焦虑情绪和睡眠障碍。抑郁和焦虑是怀孕期间最常见的情绪问题，影响10%至40%的孕妇，且呈现逐年上升的趋势。最新的研究表明：孕期的不良情绪及睡眠障碍可能会导致妊娠期高血压(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)及小于胎龄儿(small for gestational age，SGA)的发生，但机制未明。有学者指出：母亲抑郁焦虑情绪会影响母体下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal gland，HPA)轴的功能，影响胎儿HPA轴程序化进程，增加不良结局的发生风险。但是，母亲抑郁焦虑情绪不一定只是通过改变皮质激素的水平产生效应，可能有其它神经内分泌因素参与其中。甲状腺激素及与睡眠息息相关的褪黑素对HPA轴也具有调节功能。而胎盘表观遗传修饰容易受到情绪及环境的影响，从而在功能上调节基因转录，改变胎儿的“细胞编程记忆”，最终导致不良结局。因此，本研究推测母亲孕期抑郁焦虑情绪和睡眠障碍，可能会通过神经内分泌网络引起下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴和褪黑素的改变，作用于胎盘中下丘脑-垂体-靶向轴激素相关基因(例如作用于皮质醇释放和转化的CRH和HSD11B2，甲状腺激素转换和传输的DIO3和SLC16A10，以及褪黑激素受体MTNR1B)，引起表观基因组改变，从而对HDCP和SGA的发生风险产生影响。本课题采用队列研究嵌合巢式病例对照研究的方法，从胎盘基因甲基化的角度探讨孕期情绪和睡眠障碍对HDCP及SGA发病的影响及机制。研究结果将有助于阐明孕期情绪及睡眠因素引起的母胎界面的病理生理变化，促进孕期心理及睡眠评估的推广，有助于早发现、早干预孕期不良情绪及睡眠障碍，以减少其对母婴健康的影响。
材料和方法
本课题选取2018年1月至2020年1月在我院产科门诊产检，并有意愿在我院产科分娩的孕妇作为研究对象，建立研究队列。
1.按照入组标准纳入研究对象。
2.入组的孕妇在首次就诊时填写“孕期基本情况调查表”(主要包括孕妇年龄、体重、身高、教育水平、经济水平、饮食习惯、抽烟史等)；妊娠中期和晚期填写“抑郁自评量表(Self-Rating Depression Scale，SDS)”、“焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)”、“匹兹堡睡眠质量指数表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)”；跟踪和记录HDCP的发生情况；在分娩后记录分娩结局，确定SGA的发生情况，并留取所有入组孕妇的胎盘标本。
3.使用嵌合巢式病例对照研究的方法，筛选胎盘标本进行CRH、HSD11B2、MTNR1B、DIO3及SLC16A10基因的DNA甲基化水平检测。
4.将数据进行提取、筛选、核对、分组，建立数据库，对数据库中的数据进行统计分析。
结果
1.本研究总共入组孕妇420例，退出26例，有345例孕妇完成分娩。其中发生HDCP19例，发生率5.5%；分娩SGA35例，发生率10.1%。
2.妊娠中期抑郁情绪发生率为28.0%，焦虑情绪发生率为22.2%，睡眠障碍发生率为25.4%；妊娠晚期抑郁情绪发生率为27.7%，焦虑情绪发生率为19.1%，睡眠障碍发生率为41.5%。
3．妊娠中期及晚期的SDS、SAS及PSQI评分之间相互呈正相关。
4．存在妊娠中期抑郁的孕妇分娩SGA的风险是正常孕妇的3.71倍(p=0.031)；存在妊娠晚期睡眠障碍的孕妇发生HDCP的风险是正常孕妇的3.93倍(p=0.023)。
5.抑郁组胎盘的CRH甲基化水平较高(p=0.016)，而HSD11B2(p<0.001)和MTNR1B(p=0.025)甲基化水平较低；SGA组胎盘的DIO3(p=0.041)和HSD11B2(p<0.001)甲基化水平较高。
6.入组孕妇胎盘的CRH、MTNR1B及DIO3基因的DNA甲基化水平之间互相呈正相关。
结论
妊娠期抑郁、焦虑情绪及睡眠障碍存在相关性，抑郁情绪越严重时，焦虑情绪及睡眠障碍则越严重。妊娠中期抑郁情绪会增加SGA的发生风险；妊娠晚期睡眠障碍会增加HDCP的发生风险。存在妊娠期抑郁情绪的母亲，其胎盘CRH甲基化水平较高，而HSD11B2和MTNR1B甲基化水平较低；分娩SGA的母亲，其胎盘DIO3和HSD11B2甲基化水平较高。而且，胎盘中CRH、MTNR1B及DIO3基因的DNA甲基化水平之间互相呈正相关。
据世界卫生组织估计，全球约有3亿抑郁症患者。而且，超过一半的抑郁症患者合并焦虑情绪和睡眠障碍。抑郁和焦虑是怀孕期间最常见的情绪问题，影响10%至40%的孕妇，且呈现逐年上升的趋势。最新的研究表明：孕期的不良情绪及睡眠障碍可能会导致妊娠期高血压(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)及小于胎龄儿(small for gestational age，SGA)的发生，但机制未明。有学者指出：母亲抑郁焦虑情绪会影响母体下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal gland，HPA)轴的功能，影响胎儿HPA轴程序化进程，增加不良结局的发生风险。但是，母亲抑郁焦虑情绪不一定只是通过改变皮质激素的水平产生效应，可能有其它神经内分泌因素参与其中。甲状腺激素及与睡眠息息相关的褪黑素对HPA轴也具有调节功能。而胎盘表观遗传修饰容易受到情绪及环境的影响，从而在功能上调节基因转录，改变胎儿的“细胞编程记忆”，最终导致不良结局。因此，本研究推测母亲孕期抑郁焦虑情绪和睡眠障碍，可能会通过神经内分泌网络引起下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴和褪黑素的改变，作用于胎盘中下丘脑-垂体-靶向轴激素相关基因(例如作用于皮质醇释放和转化的CRH和HSD11B2，甲状腺激素转换和传输的DIO3和SLC16A10，以及褪黑激素受体MTNR1B)，引起表观基因组改变，从而对HDCP和SGA的发生风险产生影响。本课题采用队列研究嵌合巢式病例对照研究的方法，从胎盘基因甲基化的角度探讨孕期情绪和睡眠障碍对HDCP及SGA发病的影响及机制。研究结果将有助于阐明孕期情绪及睡眠因素引起的母胎界面的病理生理变化，促进孕期心理及睡眠评估的推广，有助于早发现、早干预孕期不良情绪及睡眠障碍，以减少其对母婴健康的影响。
材料和方法
本课题选取2018年1月至2020年1月在我院产科门诊产检，并有意愿在我院产科分娩的孕妇作为研究对象，建立研究队列。
1.按照入组标准纳入研究对象。
2.入组的孕妇在首次就诊时填写“孕期基本情况调查表”(主要包括孕妇年龄、体重、身高、教育水平、经济水平、饮食习惯、抽烟史等)；妊娠中期和晚期填写“抑郁自评量表(Self-Rating Depression Scale，SDS)”、“焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)”、“匹兹堡睡眠质量指数表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)”；跟踪和记录HDCP的发生情况；在分娩后记录分娩结局，确定SGA的发生情况，并留取所有入组孕妇的胎盘标本。
3.使用嵌合巢式病例对照研究的方法，筛选胎盘标本进行CRH、HSD11B2、MTNR1B、DIO3及SLC16A10基因的DNA甲基化水平检测。
4.将数据进行提取、筛选、核对、分组，建立数据库，对数据库中的数据进行统计分析。
结果
1.本研究总共入组孕妇420例，退出26例，有345例孕妇完成分娩。其中发生HDCP19例，发生率5.5%；分娩SGA35例，发生率10.1%。
2.妊娠中期抑郁情绪发生率为28.0%，焦虑情绪发生率为22.2%，睡眠障碍发生率为25.4%；妊娠晚期抑郁情绪发生率为27.7%，焦虑情绪发生率为19.1%，睡眠障碍发生率为41.5%。
3．妊娠中期及晚期的SDS、SAS及PSQI评分之间相互呈正相关。
4．存在妊娠中期抑郁的孕妇分娩SGA的风险是正常孕妇的3.71倍(p=0.031)；存在妊娠晚期睡眠障碍的孕妇发生HDCP的风险是正常孕妇的3.93倍(p=0.023)。
5.抑郁组胎盘的CRH甲基化水平较高(p=0.016)，而HSD11B2(p<0.001)和MTNR1B(p=0.025)甲基化水平较低；SGA组胎盘的DIO3(p=0.041)和HSD11B2(p<0.001)甲基化水平较高。
6.入组孕妇胎盘的CRH、MTNR1B及DIO3基因的DNA甲基化水平之间互相呈正相关。
结论
妊娠期抑郁、焦虑情绪及睡眠障碍存在相关性，抑郁情绪越严重时，焦虑情绪及睡眠障碍则越严重。妊娠中期抑郁情绪会增加SGA的发生风险；妊娠晚期睡眠障碍会增加HDCP的发生风险。存在妊娠期抑郁情绪的母亲，其胎盘CRH甲基化水平较高，而HSD11B2和MTNR1B甲基化水平较低；分娩SGA的母亲，其胎盘DIO3和HSD11B2甲基化水平较高。而且，胎盘中CRH、MTNR1B及DIO3基因的DNA甲基化水平之间互相呈正相关。