【摘 要】
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目的西地那非是由美国辉瑞公司开发的选择性磷酸二酯酶5型抑制剂,用于治疗男性勃起功能障碍。2014年9月西地那非在中国的专利保护到期,由于其市场前景较好,对其合成工艺研究具有重要的社会意义和经济意义。本文对西地那非的合成工艺进行了研究,探索适合工业化生产的合成路线以及合成条件。方法本文参考了吉林金恒制药股份有限公司的合成方法,在查阅文献和实验摸索的基础上,初步确定了西地那非的合成方法,对其合成工艺进
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目的西地那非是由美国辉瑞公司开发的选择性磷酸二酯酶5型抑制剂,用于治疗男性勃起功能障碍。2014年9月西地那非在中国的专利保护到期,由于其市场前景较好,对其合成工艺研究具有重要的社会意义和经济意义。本文对西地那非的合成工艺进行了研究,探索适合工业化生产的合成路线以及合成条件。方法本文参考了吉林金恒制药股份有限公司的合成方法,在查阅文献和实验摸索的基础上,初步确定了西地那非的合成方法,对其合成工艺进行了优化,并对其进行了简单的晶型研究。西地那非的合成方法:以2-乙氧基苯甲酸为原料,通过氯磺酸和氯化亚砜进行磺酰化得到5-磺酰基-2-乙氧基苯甲酸,再与N-甲基哌嗪合成2-乙氧基-5-（4-甲基-1-磺酰哌嗪）苯甲酸,下一步与吡唑环中间体进行偏合,从而得到4-[2-乙氧基-5-（4-甲基-1-磺酰哌嗪）苯甲酰胺基]-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺,最后在以叔丁醇为溶剂、加叔丁醇钾的条件下进行环合得到目标产物西地那非。枸橼酸西地那非的合成方法:以西地那非为原料药,分别在丙酮、95%乙醇、甲醇这三种溶剂中与柠檬酸反应,得到不同批次的枸橼酸西地那非。通过在四种不同的有机溶剂中对其进行重结晶,得到的目标化合物经熔点和显微镜下的检测与观察,初步判断其有四种晶型。结果以2-乙氧基苯甲酸为原料合成西地那非,中间体及目标化合物的结构经MS、1H-NMR确证,目标化合物纯度为99.4%。西地那非的枸橼酸盐有四种晶型,分别为:细针簇状结晶;粗针簇状结晶;柱状结晶状态,既有柱状结晶,也有针状簇状结晶,还有一些不规则的结晶。结论本文对西地那非及其中间体的合成条件进行了工艺优化,合成条件温和,总收率为30.84%,与原参考路线产率5%相比有所提高。改进后的合成方法成本较低、收率提高,操作简单,适合工业化生产。
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