【摘 要】
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上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）对肿瘤细胞迁移非常重要。通过EMT,肿瘤细胞由上皮表型转化为间质表型,从而更易发生转移。EMT的发生受微环境中基质细胞调控。被肿瘤招募的基质细胞会分泌一系列细胞因子作用于肿瘤细胞的EMT核心基因调控网络,进而调控肿瘤的EMT。本文就近年来基质细胞调节的EMT在肿瘤浸润转移中的作用加以综述,讨论各种基质细胞分泌
【基金项目】
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钾离子通道调控肿瘤演化过程中非平衡统计机理的研究,项目编号 11735006,国家自然科学基金；
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上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）对肿瘤细胞迁移非常重要。通过EMT,肿瘤细胞由上皮表型转化为间质表型,从而更易发生转移。EMT的发生受微环境中基质细胞调控。被肿瘤招募的基质细胞会分泌一系列细胞因子作用于肿瘤细胞的EMT核心基因调控网络,进而调控肿瘤的EMT。本文就近年来基质细胞调节的EMT在肿瘤浸润转移中的作用加以综述,讨论各种基质细胞分泌的细胞因子对EMT诱导的影响。在此基础之上,借鉴Tian等人的工作,分别建立了在基质细胞分泌的细胞因子作用下的SNAIL/mi R-34反馈环路、ZEB/mi R-200反馈环路和两环路耦合的三个EMT基因调控网络模型。研究了基质细胞分泌的细胞因子、micro RNA（mi R-200和mi R-34）、肿瘤EMT相关基因（zeb和snail）、EMT诱导转录因子（ZEB和SNAIL）之间的相互调节机制及动力学行为,通过理论分析、数值模拟得到了一些创新性结果:第一、研究了HGF、Wnt等外源性细胞因子对SNAIL/mi R-34的调控机制,发现肿瘤细胞EMT在SNAIL/mi R-34的调控下是渐变的单稳态过程。随着外源性细胞因子浓度的逐渐增加,肿瘤可以实现由上皮型到混合型再到间质型的渐进转化。第二、研究了外源性细胞因子SNAIL作用下的ZEB/mi R-200的基因调控机制,发现该调控过程存在双稳态。肿瘤细胞的表型会在SNAIL浓度增加到一个阈值之后由上皮型突变为间质型,而在SNAIL浓度减小到某一阈值之后由间质型突变为上皮型。第三、研究了SNAIL/mi R-34和ZEB/mi R-200联合调控机制,发现在外源性细胞因子和內源性TGF-β共同作用下,肿瘤细胞EMT分为由上皮表型转化为混合表型的部分EMT和由混合表型转化为间质表型的完全EMT两个过程。部分EMT主要受SNAIL/mi R-34调控,完全EMT受SNAIL/mi R-34和ZEB/mi R-200联合调控。相较之下,完全EMT比部分EMT需要更高浓度水平的外源性细胞因子。抑制外源性细胞因子的浓度水平可以使肿瘤部分EMT发生逆转,同时抑制外源性细胞因子和内源性TGF-β可以使完全EMT发生明显的逆转。在联合调控系统的外源性细胞因子输入信号中引入噪声,发现EMT程度越高,细胞对噪声的抗干扰能力越强。上述研究有助于更好地认识EMT的核心基因调控与肿瘤细胞表型转换的关系,为临床试验提供参考,为开发有效抑制癌细胞转移的治疗手段提供借鉴。
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