肺动脉高压是造成患有各种肺部和心脏疾病的成人、儿童患者发病率和死亡率的重要原因。重要的是,这些疾病或状况很多是与持续性或间歇性缺氧有关。慢性缺氧导致肺动脉血管结构改变以及一系列的生物化学反应和血管细胞表型的改变。缺氧促进内皮细胞功能的改变,比如,促进内皮细胞粘附分子的表达,进而促进循环中的白细胞粘附增加,导致肺动脉高压。缺氧促进粘附分子表达的分子机制尚不完全清楚。巨核细胞性白血病因子1(MKL1),又称作为心肌素相关转录因子A(MRTF-A)或者骨髓来源急性白血病因子(MAL)。MKL1是一个转录调节因子,它参与调节平滑肌细胞特异基因的表达,对于维持平滑肌细胞表型至关重要。我们实验室前期的研究发现氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)促进MKL1核转移,MKL1能与转录因子NF-KB/p65结合并促进细胞间粘附分子(ICAM-1)的表达从而促进动脉粥样硬化的进程。另外,MKL1调控转录的一个重要特征是通过招募表观遗传机器来调节基因的表达。我们前期的实验结果发现在巨噬细胞中,MKL1能与H3K4甲基转移酶复合物中的ASH2结合从而调控促炎因子的转录。结合实验室已做的研究工作,我们这个课题发现MKL1缺失可以缓解小鼠形成缺氧性肺动脉高压(HPH),并伴随着肺中CAM表达的下调以及粘附在血管内皮上的白细胞减少。在永生化的内皮细胞株里过表达MKL1促进CAM的转录激活,而敲除MKL1抑制CAM的转录。MKL1与NF-κB形成一个复合物并结合在CAM的启动子上。MKL1通过招募组蛋白H3K4甲基转移酶复合物调节依赖于NF-κB的CAM的转录激活。小鼠内皮特异性敲除H3K4甲基转移酶复合物中的WDR5或ASH2能明显改善HPH的形成。因此,我们的数据显示MKL1通过表观遗传激活粘附分子的表达,从而作为HPH的一个决定因子,这提示MKL1可能是临床治疗缺氧性肺动脉高压的有效靶点。内皮细胞的功能之一是维持血管有节律的舒张与收缩。在肺动脉高压病人中观察到,缺氧会增加血管内皮细胞合成内皮素-1(ET-1),从而使内皮细胞持续性的收缩,破坏正常的血管紧张度。缺氧如何促进ET-1基因的转录的分子机制还不清楚。我们的研究发现MKL1介导缺氧促进内皮细胞中ET-1转录激活。用负显性或小RNA干扰敲低MKL1能够抑制ET-1的合成。缺氧处理内皮细胞能增加MKL1结合在ET-1启动子上,MKL1与ET-1启动子的结合依赖于转录因子SRF。当敲除MKL1时,促进ET-1转录激活的组蛋白修饰减少。此外,MKL1对于染色体重构酶的重要组成部分B rgl/Brm与ET-1启动子的结合是必不可少的。Brg1和Brm通过影响组蛋白的修饰调控ET-1的转录激活。总之,我们的结果显示：血管内皮细胞在缺氧条件下,以MKL1为中心的复合物介导表观遗传机制调控ET-1的转录激活。最初,人们发现ET-1具有收缩血管的功能。随着研究的深入,发现ET-1在血管损伤等病理过程中异常表达,破坏血管的正常稳态。ET-1能促进血管平滑肌细胞(VSMC)发生慢性炎症反应,但是其具体的机制还不清楚。我们的研究发现MKL1可以介导ET-1诱导SMC促炎因子的表达。干扰内源的MKL1能抑制ET-1诱导SMC促炎因子IL-6, IL-1β, MCP-1的表达。ET-1促进MKL1与甲基化转移酶ASH2复合物在促炎因子的启动子上结合。ASH2能与染色体重构酶Brgl/Brm对话,进而一起调控促炎因子启动子周围的组蛋白修饰水平的改变,从而调控促炎因子的转录激活。内皮功能失调以及血管慢性炎症会造成血管损伤进而促进一系列的心血管疾病,包括动脉粥样硬化、心肌肥大和肺动脉压等。本文主要围绕缺氧性肺动脉高压内皮损伤的分子机制展开研究,发现MKL1通过与染色体重构蛋白以及甲基化转移酶相互作用,表观遗传调控基因的转录,促进内皮粘附分子以及缩血管物质ET-1表达上调,进而促进炎症反应导致血管损伤。因此,靶向抑制MKL1有望成为干预心血管疾病的有效选择。