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Survivin是凋亡抑制蛋白家族(Inhibitor of Apoptosis Proteins，IAP)的一种新颖的抗细胞凋亡蛋白因子，也是迄今人们所发现的最强的凋亡抑制因子。Survivin蛋白在多种肿瘤组织中过量表达，其过量表达与肿瘤发生、发展和诱发抗癌药物耐药性相关，在肿瘤细胞生存和扩散通路中扮演着重要的角色，而在正常终末分化的成人组织中几乎不表达，已成为多种癌症治疗的重要靶点。因此，开发其小分子抑制剂具有重要意义。 齐墩果酸广泛分布于多种天然植物中，具有多种生物活性。近年来，研究人员在药理研究中发现 OA可以作用于肿瘤发生的不同阶段，尤其是可以提高前凋亡蛋白Bax，改变Bcl-2/Bax的平衡，明显降低抗肿瘤凋亡蛋白Survivin的表达。本文以对 Survivin蛋白具有确定抑制作用的齐墩果酸为先导化合物，构建药效团模型，虚拟筛选出结构新颖和活性突出的小分子抑制剂，对筛选出的小分子抑制剂合成并优化，进行初步的抗肿瘤活性筛选。 以齐墩果酸为起始原料，设计并合成了三类共12个化合物。首先采用Jones试剂氧化齐墩果酸C-3位羟基，进一步在其α位引入羰基，形成2,3-二羰基齐墩果酸，同时将C-28位羧基成酯，最后与乙二胺或邻苯二胺反应对A环扩环形成2类共9个化合物I1~I6和II1~II3。另一方面将A环扩环引入嘧啶环，形成第三类3个化合物III1~III3。在反应过程中采用 TLC检测反应终点，产品经柱层析分离，其结构通过IR，MS，1H-NMR等得以确证。 本文采用MTT法，选用人肺癌细胞(A549)和人胃癌细胞(SGC7901)进行齐墩果酸衍生物体外细胞毒活性药理评价，以吉非替尼(Gefitinib)和阿霉素(Adriamycin)为阳性对照物。结果表明：所测化合物I1、I2、I5、I6和II3对人胃癌细胞SGC7901的IC50值分别是2.16、2.77、7.30、18.10和5.21μmol。显著高于母体OA，强于已上市药物吉非替尼。证明了设计思想的合理性。 因此，通过本研究得到结构新颖和生物学活性突出的齐墩果酸类小分子Survivin抑制剂，为肿瘤分子靶向治疗提供了新思路及新方法，为新一代小分子抑制剂和抗癌药物奠定基础。