动脉粥样硬化可诱发心血管相关疾病,胆固醇代谢障碍和炎症反应在其发生发展中起重要作用。研究表明,平滑肌细胞能吞噬过量胆固醇,逐渐向泡沫细胞转化,加速动脉粥样硬化的发展。并且动脉粥样硬化过程伴随细胞外基质硬度的改变,在病变初期由于胆固醇沉积导致血管环境呈现黄色粥样,基底硬度变软;随着病变的发展内膜增生、形成斑块、钙化等导致基底硬度变硬。因此探究基底硬度对平滑肌细胞胆固醇积累的影响具有重要意义。此外,平滑肌细胞中胆固醇积累涉及细胞胆固醇稳态调节,而胆固醇逆向运输机制是有机体排除细胞内过量胆固醇的唯一方式,对保持有机体胆固醇水平稳态至关重要。基于此,本研究提出如下假设:高脂环境下,不同基底硬度上平滑肌细胞胆固醇积累存在差异;且不同基底硬度间胆固醇积累的差异是由细胞胆固醇外排相关通路调控的。制备1-100 kPa的聚丙烯酰胺凝胶作为硬度模型,模拟体内基底硬度变化;并使用水溶性胆固醇Chol:MβCD模拟动脉粥样硬化的高脂环境,探究基底硬度对平滑肌细胞胆固醇积累的影响及其调节机制。结果表明（1）胆固醇处理可诱导平滑肌细胞向泡沫细胞转化。平滑肌细胞在不同基底硬度上的胆固醇积累呈时间依赖性增加,且基底硬度较软（1 kpa）或较硬（100 kpa）时平滑肌细胞更易向泡沫细胞转化;（2）基底硬度影响平滑肌细胞的胆固醇积累和表型转化。相比于40 kPa,在1 kPa和100 kPa基底上平滑肌细胞的胆固醇积累更为显著,且更易向泡沫细胞转化;（3）基底硬度通过调控平滑肌细胞胆固醇外排基因ATP结合盒转运体A1（ATP binding cassette subfamily A member 1,ABCA1）的表达影响细胞胆固醇积累;相比于40 kPa,在1 kPa和100 kPa基底上平滑肌细胞ABCA1的表达水平相对降低,更易在细胞中积累胆固醇;（4）阻断肝脏X受体（Liver X receptor,LXR）可以抑制胆固醇外排基因ABCA1的表达,进而促进平滑肌细胞胆固醇积累,促进平滑肌细胞向泡沫细胞的转化,并促进平滑肌细胞中炎症相关基因白介素6（Interleukin 6,IL 6）和白介素1β（Interleukin 1β,IL 1β）的表达。综上所述,基底硬度可以通过调节胆固醇外排来调控平滑肌细胞胆固醇积累和向泡沫细胞的转化,且胆固醇外排基因ABCA1是基底硬度调节平滑肌细胞胆固醇积累和向泡沫细胞转化的关键中间点。未来可以进一步研究像硬度这一类外部机械信号如何向平滑肌细胞传递,并影响其内部信号通路和代谢水平。