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背景及研究目的慢性粒细胞白血病(Chronic myeloid leukemia,CML)简称慢粒,是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增殖性疾病(获得性造血干细胞恶性克隆性疾病),以具有异常的Ph染色体t(9:22)(q34;q11.2)和BCR-ABL1融合基因为特征。病程发展缓慢,外周血粒细胞显著增多且不成熟,脾脏明显肿大。自然病程可经历慢性期(chronic phase,CP),加速期(accelerated phase,AP),急变期(blast crisis,BC),多数患者在急变期死亡。早在1999年以前,CML的常用治疗药物包括羟基脲、白消安、干扰素-α等,然最佳的治疗方法仍为异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem sell transplantation,allo-HSCT)。如今随着现代分子生物学技术的发展,逐步揭开了慢性粒细胞白血病的发病机制,发现CML是一种高度可治疗的形式的白血病,有多种可选择的小分子口服BCR-ABL1激酶抑制剂,BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibition,TKI)的应用使CML治疗发生了革命性的变化。现代CML治疗的主要目的也不再局限于追求血液学的缓解,而是追求细胞遗传学缓解,即Ph+细胞消失率和分子生物学的缓解,即BCR-ABL融合基因的转阴率。TKI可特异性抑制BCR-ABL表达,显著的改善了慢性髓性白血病(CML)患者的总体生存(OS)及生活质量,使CML进入靶向治疗的时代。然而部分患者在TKI治疗过程中出现了耐药现象,大约有10%～25%患者产生耐药,其中ABL激酶区点突变是导致TKIs耐药、治疗失败的主要机制。大部分ABL激酶突变类型可以通过现有的二代TKIs,尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼等得到覆盖,然而对T3151疗效甚微。T315I突变对现有的一、二代TKIs均耐药,成为CML耐药患者诊疗中的难点。T3151突变也称T3151Igatekeeper突变,即ABL激酶域中315位苏氨酸突变为异亮氨酸。T315I在ABL激酶区突变中的检出率很高,一旦CML患者合并T3151突变,预后极差,且目前合并T3151突变的CML患者的治疗选择有限,临床上主要的方案包括:泊那替尼、造血干细胞移植或临床研究。然而合并T3151突变的CML患者临床特征及治疗反应和生存差异目前文献报道不多。本研究回顾性分析30例合并T315I突变的CML患者和36例未发生T3151突变的CML患者的临床资料,及对CML-T3151+患者采取不同治疗方法的预后进行分析比较。并对相关文献进行复习,以探索CML-T3151+患者临床特征,以及T3151突变患者对不同治疗的反应疗效,指导临床针对长期TKI序惯治疗下,复发难治泛耐药的CML患者应积极检测BCR-ABL KD,及时发现T315I突变,筛选有效的TKI进行治疗,尽可能改善此类患者的预后积累临床经验。研究方法回顾性分析2013.3-2018.12南方医科大学南方医院血液科、粤北医院血液科、广东医科大学附属医院血液科66例接受长期TKI序贯治疗下难治复发的CML患者,其中36例未检测出T315I突变,30例CML患者经ABLI激酶区突变检测T3151突变(+),初诊时疾病分期,慢性期25例、加速期2例、急变期3例;患者的中位年龄36.5岁(16-73)岁,20例男性患者,10例女性患者。从初诊到检测出突变的中位时间:43.5m(5-108)m。6例患者在慢性期检测出T3151突变;4例在加速期检测出T3151突变;20例患者在急变期检测T3151突变。所有患者都经过细胞遗传学及骨髓形态学确诊。通过比较两组患者基线数据从而发现CML-T3151+患者的临床特征性;分析30例CML-T3151+患者的数据特点、ABL激酶区突变、细胞遗传学特点及不同治疗方法的疗效观察,从而帮助临床早期识别疑诊T3151+的患者,及时选择最佳的治疗方法。结果1.两组患者初诊为CML时的性别、年龄、脾脏大小、白细胞、血红蛋白、血小板、嗜碱细胞百分比、嗜酸细胞百分比、骨髓原始细胞百分率、急变期骨髓原始细胞比例、发病时BCR-ABL(IS)等不具有统计学差异,而Sokal评分差异具有统计学意义(P=.024)。2.合并T3151突变的CML患者,26例行Sokal评分,低危3例(11.5%),中危5例(19.2%),高危18例(69.2%),Sokal评分以中高危居多,差异具有统计学意义(P=.000)。3.30例合并T3151突变的CML患者从初诊到检测出T3151突变的中位期为43.5m。22例(73.3%)存在复杂染色体畸变,其中最常见的染色体畸变类型为+8(26.4%)。16例(53.3%)存在多重基因突变,3人存在三种基因突变,一人合并CYP3A5基因突变。4.合并T3151突变的CML患者,初诊时慢性期25例、加速期2例、急变期3例;在CML疾病进展(加速期及急变期)后T3151的检出率明显较慢性期多。当检出T3151突变时患者疾病阶段分布:慢性期6例(20%)、加速期4例(13.3%)、急变期20例(66.7%),差异具有统计学意义(P=.001)。5.合并T3151突变的CML患者,男性20例(66.7%),女性10例(33.3%),性别差异不具有统计学意义(P=.068)。6.在治疗选择上,30例合并T315I突变的患者,均行TKI治疗,后续因耐药或不耐受问题,86%的患者更换二代、三代TKI治疗:其中48%的患者换用二代TKI维持治疗;7%的患者在选用二代TKI后换用三代TKI治疗;31%的患者先后更换为二代、三代TKI治疗。7.30例合并T315I突变的CML患者,在检测出T315I突变时,29例患者接受TKI治疗,其中接受伊马替尼(Imatinib,IM)治疗的患者有6例(20.7%),尼罗替尼(Nilotinib,NI)治疗的患者有5例(17.2%),达沙替尼(Dasatinib,DA)治疗的患者18例(62.3%),差异有统计学意义(P=.004)。8.合并T3151突变的30例CML患者,在发生T3151突变后,20%(6/30例)患者接受泊那替尼(Ponatinib,PO)治疗,5年生存率83.3%。23.3%(7/30例)患者选择异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗,5年复发率100%,5年生存率71.4%。23.3%(7/30例)患者接受泊那替尼(Ponatinib,PO)桥接异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗,5年复发率85.7%,5年生存率85.7%。剩余33.3%(10/30例)患者选择其他治疗(达沙替尼+干扰素、羟基脲、高三尖杉酯碱、其他传统方案治疗),5年生存率30%。泊那替尼治疗组与泊那替尼桥接allo-HSCT治疗组,疗效无明显统计学差异(P=.857)。泊那替尼桥接allo-HSCT治疗组与其他治疗组,疗效具有具有统计学差异(P=.016)。泊那替尼治疗组与其他治疗组,疗效具有具有统计学差异(P=.032)。单用泊那替尼治疗的患者其生存函数与移植组患者并未见明显统计学差异(P=.557)。结论l.Sokal评分高危的复发难治的CML患者后续出现T3151突变的可能性较大。2.长期序贯治疗的CML复发难治患者易检出T3151突变,疾病进展后的检出率明显高出疾病慢性期。3.合并T3151突变的CML患者往往有附加染色体核畸变和多重基因突变,预后较差,即使行基因造血干细胞移植,复发率仍较高。4.泊那替尼长期维持治疗或泊那替尼桥接异基因造血干细胞移植,可能会改善CML-T3151+患者的预后,延长生存。5.对于耐受良好的合并T3151突变的CML-慢性期患者,泊那替尼单药维持与异基因造血干细胞移植对患者的生存率改变相当,某种意义上讲可以延缓此类患者选择异基因造血干细胞移植的时机。