背景和目的:糖尿病(DM)是21世纪人类健康所面临的重大挑战,2003年国际糖尿病联盟(IDF)根据流行病学的调查,发现糖尿病和糖耐量受损的发病率分别是5.1%和8.2%。现在全世界共有超过2.4亿人口患有糖尿病,并且每年正快速增长,预计到2025年,全世界约有3.8亿的糖尿病患者。糖尿病是由遗传因素和环境因素共同作用的结果,目前认为胰岛素抵抗(IR)和胰岛β细胞功能受损是2型糖尿病(T2DM)发病的两个重要因素,而且有研究表明这两个因素在T2DM前期即空腹血糖受损(IFG)和糖耐量减退(IGT)阶段的人群中已经出现。而糖尿病的发生或糖尿病的发生过程中糖耐量的减退是否存在性别差异,目前还未完全清楚。有研究发现在大鼠动物模型当中,雄性大鼠非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的发病率高于雌性大鼠。长程高脂饮食是诱导糖耐量受损和糖尿病发生的重要环境因素之一,目前已得到公认并越来越被受到重视。这种异常与胰岛素抵抗及胰岛素分泌减少有关。人类流行病学研究发现食用不局限于脂肪酸形式的高脂肪饮食的人比食用低脂肪膳食的人更容易发展为糖代谢异常。回顾相关文献,我们发现有很少的实验研究高脂饮食对雌性和雄性两个性别的影响,绝大部分的实验都是在男性或者雄性动物中进行的。但是,啮齿类动物糖尿病发生中的这种性别特异性的差异并不少见。有报道发现在48周龄的NSY大鼠中,98%的雄性大鼠都会发生糖尿病,而雌性大鼠的发病率只有31%。类似的是还有一些研究指出许多具有不同遗传学背景的转基因雄性大鼠都存在着糖耐量受损这一现象,如在ZDF大鼠中,只有ZDF成年肥胖雄性大鼠发生糖尿病并被认为是研究NIDDM的模型,而其他的ZDF大鼠,包括瘦的和雌性大鼠,都不能发展为糖尿病,因此不能作为NIDDM的实验模型。在人类的研究中,Modan等报道NIDDM患者中非糖尿病一级亲属在口服葡萄糖耐量试验中,成年男性糖耐量受损程度高于成年女性。尽管2型糖尿病中是否存在性别差异仍存在争议,但高脂肪饮食对机体代谢(包括糖代谢)的影响存在性别差异。如肥胖症在女性中比男性更加常见,但后者代谢紊乱的发生率更高,包括肥胖症,血脂异常,糖耐量受损,2型糖尿病和高血压。而引起这些性别差异的机制还需要进行更深入的研究。为了研究长程高脂饮食对雌雄大鼠糖耐量减退的性别间差异的影响,本研究采用单纯高脂肪饲料喂养正常SD大鼠长达14个月,动态观察长程高脂对SD雌雄大鼠糖代谢的影响及糖耐量减退的过程,探讨雌性大鼠抵抗高脂诱导的糖耐量受损的可能机制。材料方法:整个研究我们检测了长程高脂饮食对正常SD大鼠糖代谢的影响。1、应用高脂饲料喂养正常SD大鼠长达14个月,建立糖耐量减退和胰岛素抵抗的大鼠动物模型。2、常规方法检测各组大鼠的体重和空腹血糖的变化以及脂代谢的相关指标;石蜡切片HE染色,观察肝脏脂质沉积情况。3、分别在第5、10、14个月时行腹腔注射糖耐量试验(IPGTT),检测糖耐量减退的情况。4、测定第14个月的空腹胰岛素,计算胰岛素抵抗指数,检测雌雄大鼠早期胰岛素分泌功能。5、测定第14个月大鼠肝脏、肌肉和胰腺组织匀浆液中线粒体和微粒体的丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)和过氧化氢酶(CAT)的含量,检测大鼠肝脏、肌肉和胰腺组织氧化应激和抗氧化应激水平。结果:1、在喂养1~5个月时,雌雄两性大鼠高脂组空腹血糖较普食组均明显升高(p<0.05),其后差异不显著。2、IPGTT显示,高脂喂养第5～10个月雄性大鼠的糖负荷后2小时血糖(2h PG)较普食组显著减退,至第14个月均受损(2h PG>7.8mmol/L),而从5～14个月整个实验过程中,2h PG在雌性大鼠高脂组与普食组之间无显著性差异。3、第14个月,高脂雄性大鼠空腹胰岛素水平显著高于高脂雌性大鼠(p<0.05),而在雌雄普食组之间没有显著差异。高脂雄性大鼠胰岛素抵抗水平(HOMA-IR)亦显著高于高脂雌性大鼠(p<0.05),而HOMA-IR在雌雄普食组之间没有显著差异。4、雄性大鼠高脂组FFA水平在第5、7.5个月均高于雌性高脂大鼠,尤其在7.5个月时有显著差异(p<0.01)。5、雌性大鼠早期胰岛素分泌功能经过长程高脂喂养显著高于雄性大鼠(p<0.05)。6、雌性大鼠高脂组肝脏、肌肉组织中MDA水平都低于雄性大鼠高脂组,CAT水平都高于雄性大鼠高脂组,有显著性差异(p<0.05~0.01)。胰腺组织中,雌性大鼠高脂组MDA水平也低于雄性大鼠高脂组,CAT、GSH水平都高于雄性大鼠高脂组,但无显著性差异。结论:1、单纯高脂饲料诱发的糖耐量受损存在显著的性别差异现象:雄性大鼠糖耐量减退出现早,变化显著,最终受损;而雌性大鼠糖耐量的变化出现缓慢且程度较轻,最终未达到受损的程度,即雌性具有抵抗高脂诱发的糖耐量受损的作用。2、雌性抵抗高脂诱发的糖耐量受损的机制来源于两个方面:一方面,外周胰岛素抵抗程度较雄性高脂大鼠轻;另一方面,胰岛β细胞功能好于雄性高脂大鼠。3、长程高脂喂养后雌性大鼠胰岛素抵抗程度显著低于雄性大鼠,这与血浆游离脂肪酸水平及肝脏、肌肉组织的氧化应激水平较雄性大鼠低有关。4、高脂雌性大鼠的胰岛β细胞功能好于高脂雄性大鼠,可能与游离脂肪酸的脂毒性和胰腺组织的氧化应激水平较低有关。