目的：本研究旨在研究胸腺上皮性肿瘤的WHO新分类、临床病理特点及相关基因遗传学改变,并进一步探讨该肿瘤各组织学亚型的生物学特征,为廓清胸腺上皮性肿瘤的分类提供依据。本研究包括：1)通过对胸腺上皮性肿瘤的形态学特征和免疫表型进行回顾性复习,按照2004年WHO胸腺肿瘤分类标准进行组织学分型,并对临床资料加以总结和分析,探讨胸腺上皮性肿瘤的临床病理学特点,评价2004年WHO胸腺肿瘤分类的可重复性及其临床意义；2)应用荧光原位杂交技术(间期FISH)检测前期研究中的B3型胸腺瘤、胸腺癌、其他亚型胸腺瘤及正常胸腺组织1号染色体扩增情况,研究胸腺上皮性肿瘤与正常胸腺组织之间、胸腺上皮性肿瘤瘤各亚型之间是否具有不同的遗传学特点；3)通过免疫组织化学方法对前期研究病例进行c-Jun、p73、CASP9、N-ras等位于1号染色体的肿瘤相关基因及生物靶向治疗相关基因EGFR的异常表达进行研究,进一步探讨1号染色体及其基因在胸腺上皮性肿瘤的发生发展及生物学行为中所起的作用及其发挥作用的机制,为科学判断各型胸腺瘤预后、制定个体化治疗方案提供更多详实的理论依据。方法：课题第一部分．总结新疆医科大学第一附属医院病理科2001年1月～2010年2月间诊断的所有胸腺上皮性肿瘤(64例),按照2004年WHO胸腺肿瘤分类进行组织学分型,并对临床、影像和预后资料加以总结和分析。课题第二部分：应用荧光原位杂交技术(间期FISH,1号染色体着丝粒探针)检测11例正常胸腺组织和前期研究手术切除标本中的B3型胸腺瘤(11例)、胸腺癌(8例)、A型(2例)、AB型(19例)、B1型(4例)和B2型(14例)胸腺瘤1号染色体扩增情况。课题第三部分：通过免疫组织化学方法(Envision二步法)对前期研究中的胸腺上皮性肿瘤病例及正常对照组织进行1号染色体热点基因c-Jun、p73、CASP9、N-ras及生物靶向治疗相关基因EGFR的异常表达进行检测。结果：课题第一部分：胸腺瘤55例,胸腺癌9例。胸腺瘤中以AB型最多见,占(34.5%)(19/55),其次为B2型,占27.3%(15/55),B3型,占21.8%(12/55)；B1型和A型相对少见,分别占7.27%(4/55)和5.4%(3/55)；另有2例化生性胸腺瘤(3.6%)。9例胸腺癌中8例为鳞状细胞癌分化,1例为神经内分泌癌。临床上,多数患者因咳嗽或胸痛就诊,部分病例为体检中偶然发现。胸腺瘤中17例伴有重症肌无力(30.9%)。影像学上,61例(95.3%)位于前纵隔,其中A、AB、B1和多数B2型胸腺瘤表现为边缘光整、密度均匀的肿块,少数B2型、多数B3型胸腺瘤和胸腺癌表现为边界欠清、外形不规则和密度不均的肿块。Masaoka分期为：Ⅰ期19例(32.7%),Ⅱ期20例(34.3%),Ⅲ期15例(25.8%),Ⅳ期4例(6.8%)。分析显示,组织学分型与临床分期呈正相关关系,具有统计学意义(相关系数r=0.566,P=0.000)。课题第二部分60例胸腺上皮性肿瘤中合计19例显示1号染色体获得,占31.7%,11例正常胸腺对照组织均未显示1号染色体获得,经统计学检验提示胸腺上皮性肿瘤发生1号染色体获得的阳性率显著高于其在非瘤胸腺组织的阳性率(P<0.05)。同时,本研究还显示1号染色体获得在不同亚型之间存在统计学差异(P<0.05),其中胸腺癌阳性率最高,占75.0%(6/8),B3型次之,占54.5%(6/11),B1型最少,4例均为阴性。进一步行四格表卡方检验,其结果显示B3型胸腺瘤阳性率显著高于其他亚型胸腺瘤(P<0.05),B3型胸腺瘤与胸腺癌的阳性率之间无统计学差异(P>0.05)。对1号染色体获得在胸腺上皮性肿瘤不同临床分期进行统计学分析,结果提示不同临床分期间1号染色体获得差异有统计学意义(x2=9.007,P=0.023)。进一步经组间比较发现,Ⅲ期及以上1号染色体获得阳性率明显高于Ⅰ期和Ⅱ期(x2=8.839,P=0.003)。Ⅰ期和Ⅱ期1号染色体获得阳性检出差异没有统计学意义(x2=0.101,P=0.750)。课题第三部分1) 60例胸腺上皮性肿瘤中合计22例存在c-Jun阳性表达,占36.7%,11例正常对照组织均未显示c-Jun异常表达,对胸腺上皮性肿瘤及正常对照组织c-Jun阳性表达进行Fisher’s Exact Test检验,P<0.05,表明胸腺上皮性肿瘤发生c-Jun异常表达的阳性率显著高于其在正常对照组织的阳性率。c-Jun阳性表达在各型之间亦存在统计学差异(P<0.05),其中胸腺癌阳性率最高,占87.5%(7/8),B3型次之,占45.5%(5/11),A型、B1型和化生性胸腺瘤均为阴性。c-Jun在胸腺上皮性肿瘤不同临床分期的表达存在统计学差异(P<0.05),IV期最高,达100%,其次为Ⅲ期,为53.3%。2)60例胸腺上皮性肿瘤中合计12例存在N-ras阳性表达,占20.0%,11例正常对照组织3例存在N-ras阳性表达,占27.3%,对胸腺上皮性肿瘤及正常对照组织N-ras阳性表达进行校正卡方检验,P>0.05,表明N-ras异常表达的阳性率在两者之间无显著性差异。N-ras阳性表达在胸腺上皮性肿瘤各亚型之间亦无统计学差异。其中A型阳性率最高,占50%(1/2),B3型次之,占45.4%(5/11),B1型和化生性胸腺瘤均为阴性。N-ras在胸腺上皮性肿瘤不同临床分期的表达无统计学差异(P>0.05)。3) 60例胸腺上皮性肿瘤中合计30例显示Caspase9阳性表达,占50.0%,其阳性表达略低于在胸腺正常组织中的表达(7/11,63.6%),但未呈现统计学意义(P>0.05)。Caspase9阳性表达在各亚型胸腺上皮性肿瘤之间存在统计学差异(P<0.05)。其中2例A型及2例化生型胸腺瘤均不同程度显示阳性表达,4例B1型均为阴性。Caspase9在胸腺上皮性肿瘤不同临床分期的表达无统计学差异(P>0.05)。4)60例胸腺上皮性肿瘤中合计28例显示p73阳性表达,占46.6%,其阳性表达显著高于在正常胸腺组织中的表达(1/11,9.1%) (P<0.05)。p73阳性表达在各亚型之间存在统计学差异(P<0.05),进一步对B3型胸腺瘤与非B3型胸腺瘤,B3型胸腺瘤及胸腺癌中p73阳性表达分别进行四格表卡方检验,其结果显示B3型阳性率显著高于其他亚型胸腺瘤(P<0.05),而B3型胸腺瘤与胸腺癌的阳性率之间无统计学差异(P>0.05)。p73阳性表达在胸腺上皮性肿瘤不同临床分期的表达无统计学差异(P>0.05)。5) 60例胸腺上皮性肿瘤中合计46例存在EGFR阳性表达,占76.7%,显著高于其在胸腺正常组织中的阳性表达(1/11,9.1%)(P<0.05)。EGFR阳性表达在各亚型胸腺上皮性肿瘤之间存在统计学差异,其中胸腺癌阳性率最高,占100%(8/8),B3型次之,占90.9%(10/11),A型和化生性胸腺瘤均为阴性。EGFR阳性表达在胸腺上皮性肿瘤不同临床分期的表达无统计学差异(P>0.05)。结论：1)基于细胞形态、功能和遗传学的2004年WHO胸腺肿瘤分类标准具有较高的可重复性,并在一定程度上反应胸腺瘤各亚型的生物学行为,对临床治疗和预后判断有指导意义；2)胸腺上皮性肿瘤发生1号染色体获得的阳性率显著高于其在正常胸腺组织的阳性率,表明1号染色体获得在胸腺上皮性肿瘤的遗传学上起着重要作用；B3型及胸腺癌的1号染色体获得高于其他组织学亚型,提示B3型胸腺瘤及胸腺癌与染色体失衡关系密切,B3型胸腺瘤具有与其他亚型胸腺瘤不同的遗传学特点；3)c-Jun、p73、CASP9、N-ras等位于1号染色体的肿瘤相关基因及生物靶向治疗相关基因EGFR的异常表达均与胸腺上皮性肿瘤的发生发展及生物学行为相关,其中c-Jun、p73及EGFR在胸腺上皮性肿瘤的阳性表达显著高于其在正常胸腺组织中的表达,这三者在B3型胸腺瘤中的阳性率与其在胸腺癌中的阳性率相似,高于其他亚型。Caspase9在B型胸腺瘤和胸腺癌中的表达较A型胸腺瘤低,提示存在Caspase9表达水平下调。B3型胸腺瘤的分子生物学改变不同与其他组织学亚型,而与胸腺癌接近。在EGFR阳性的胸腺癌和B3型胸腺瘤病例的治疗中可以尝试用抗EGFR抗体的生物靶向治疗。