耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是目前最常见的社区和医院获得性感染病原菌之一。MRSA感染导致日益增加的发病率、死亡率,恶性侵染、多重耐药性和医院感染的爆发,成为主要的公共健康问题之一。当前临床上用于MRSA治疗的抗生素主要是万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺和达托霉素。然而,目前MRSA已经被发现对于多种这些药物具有耐药性。为了保证有效的治疗,开发新型的抗MRSA的抗生素已经成为了一个迫切问题。最近的研究发现,新型红霉素衍生物SIPI-8294具有增效β-内酰胺类抗生素抗MRSA的作用,然而这种增效作用的机制仍然是未知的。因此,我们目的是对SIPI-8294增效协同β-内酰胺类抗生素抗MRSA的作用机制进行深入的研究。我们系统检测了SIPI-8294在体内和体外增效协同β-内酰胺类抗生素抗MRSA的作用。研究结果表明,SIPI-8294能够增效协同多种β-内酰胺类抗生素抗MRSA,但是SIPI-8294并不增效β-内酰胺类抗生素抗敏感型金黄色葡萄球菌(MSSA),也无法增效协同我们检测的10种非β-内酰胺类抗生素抗MRSA和MSSA。我们成功的建立了小鼠MRSA感染模型。SIPI-8294和苯唑西林在体内环境下的仍然具有明显的增效协同抗MRSA的作用。我们使用MRSA ATCC 43300作为模式菌株,利用实时定量荧光RT-PCR技术和Western blot技术,深入研究了SIPI-8294对于MRSA关键耐药基因mec A基因的表达调控作用。利用分子生物学基因敲除技术,深入研究了mec A基因在SIPI-8294和β-内酰胺类抗生素增效协同抗MRSA中作用。我们构建了ATCC 43300的mec A基因敲除株和回补株,并检测了SIPI-8294和苯唑西林在这两个基因突变株中的增效协同作用。我们的研究结果表明mec A基因在SIPI-8294和β-内酰胺类抗生素增效协同中起到非常关键和决定性的作用。利用分子生物学基因敲除技术,我们深入研究了mec A的关键调控基因mec R1和mec I在SIPI-8294和β-内酰胺类抗生素增效协同抗MRSA中作用。成功构建了ATCC43300的mec R1基因敲除株和回补株以及mec I的基因敲除株,并检测了SIPI-8294和苯唑西林在这些基因突变株中的增效协同作用,同时我们检测了SIPI-8294对于这些突变株中mec A基因表达的影响。研究结果表明,mec R1和mec I基因并不参与SIPI-8294和β-内酰胺类抗生素增效协同抗MRSA的作用,同时SIPI-8294对于mec A表达的抑制作用也并不依赖于mec R1和mec I基因。我们检测了SIPI-8294对于细菌细胞壁的影响。我们发现,SIPI-8294对于细菌细胞壁具有很强的损伤作用,同时对于细菌细胞壁合成具有抑制作用。我们检测了SIPI-8294对于细菌核苷酸合成,蛋白质合成,肽聚糖合成的影响。我们发现,SIPI-8294对于细菌核苷酸合成,蛋白质合成,肽聚糖的合成可能不具有明显的抑制作用。综上所述,我们的研究结果表明,SIPI-8294通过抑制mec A基因的表达,导致细菌细胞壁合成受到阻遏,破坏细胞壁的完整性,实现增效β-内酰胺类抗生素抗MRSA的作用。我们的研究结果对于进一步将SIPI-8294作为新药开发,推向临床应用打下了扎实的基础。