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利培酮(risperidone)是已在中国上市的非典型抗精神病药,由于其疗效肯定,并能有效地改善精神分裂症的阳性和阴性症状,而且引起的锥体外系副反应比经典抗精神病药少,具有较好的耐受性,故而成为目前国内临床一线的抗精神病药。本文以西安杨森制药有限公司生产的利培酮片为标准参比制剂,对ZH制药厂研制的利培酮分散片在健康人体的药动学及相对生物利用度进行了研究。目的：建立检测人血浆中利培酮的高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)分析方法。观察健康志愿者口服ZH制药厂研发的利培酮分散片后的血药浓度-时间过程,计算相应的药动学参数。以西安杨森制药有限公司生产的利培酮片为标准参比制剂,估算其相对生物利用度,并进行等效性检验,为临床用药的有效性和安全性提供依据。方法：建立HPLC-MS测定血浆中利培酮浓度的方法。色谱条件：色谱柱：ACQUITY UPLCTM BEH C18(2.1×50mm,1.7μm) (Waters公司,USA)；流动相：A相：乙腈,B相：0.01mol-L-1醋酸铵(甲酸调pH3.4),流速：0.2ml-min-1。质谱条件：离子化方式：电喷雾(ESI)；离子极性：正离子(positive);检测方式：多重反应选择离子检测(MRM)。采用自身交叉实验设计,20名健康受试者随机分为2组(每组10人),在2个周期内分别口服等剂量(2mg)的利培酮参比制剂和被试制剂,每位受试者前后共用药2次,每次间隔时间为12天,共2个周期。分别于给药前和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、5、8、11、14和24h取静脉血3mL,肝素抗凝,取血浆-20℃保存待测。然后采用建立的HPLC-MS法测定不同时间血浆中的利培酮浓度,同时观察药物的安全性。整个试验期间配备有经验的医生、护士监护。所有统计数据和生物利用度及生物等效性计算均由DAS2.1.1软件完成。用试验中测得的各受试者血药浓度(C)-时间(乃数据,绘制C-T曲线。同时对各时间点血药浓度均值和标准差列表,并绘制平均血药浓度时间曲线。曲线下面积(AUC)用梯形法计算,峰值浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax)取实测值。Cmax,AUC0-t和AUC0-∞在进行自然对数转换后,采用交叉试验设计的方差分析进行显著性检验,然后用双单侧t检验和计算90%置信区间的统计分析方法来判断和评价药物间的生物等效性。结果：采用建立的HPLC-MS法测定不同时间血浆中利培酮浓度,其线性范围为0.66～42.24gg·L-1,定量下限为0.66μg-L-1,方法回收率为88.95%～108.58%,批内和批间RSD均小于15%,且利培酮在室温、冻融、长期冷冻条件下稳定性良好,均符合生物样品分析要求。共18名受试者完成试验过程。结果显示,参比制剂和被试制剂利培酮的Cmax分别为(14.03±6.54)μg·L-1和(13.77±7.73)μg·L-1,Tmax分别为(1.36±0.71)h和(1.17±0.81)h,T1/2分别为(3.59±1.69)h和(3.87±1.78)h,AUC0-t分别为(66.02±46.79)μg·h·L-1和(73.05±59.85)μg·h·L-1,AUC0-∞分别为(71.26±48.00)μg·h·L-1和(78.97±63.48)μg·h·L-1。与参比制剂相比,被试制剂利培酮的相对生物利用度F0-t为(107.1±22.6)%,F0-∞为(107.5±25.2)%。被试制剂和参比制剂利培酮的In(AUC0-t)和In(AUC0-∞)经方差分析表明制剂间无显著性差异,经双向单侧t检验,[1-2α]置信区间分别为94.5%～116.6%和93.8%～117.2%,均在85%-125%范围内,符合生物等效性判定标准。两制剂利培酮的1n(Cmax)经方差分析显示两制剂间无显著性差异,经双向单侧t检验,[1-2α]置信区间分别为82.9%～112.2%,在70%-143%范围内,符合生物等效性判定标准。两制剂利培酮的Tmax经非参检验(配对Wilcoxon法)表明无显著性差异(P>0.05),符合生物等效性判定标准。统计分析结果表明,两种制剂的利培酮具有生物等效性。结论：1.实验中建立的HPLC-MS方法灵敏度高、专属性强、操作简单,完全适用于利培酮的药动学研究及生物等效性评价。2.ZH制药厂研制的利培酮分散片与西安杨森制药有限公司生产的利培酮片具有生物等效性。