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目的:建立慢性低氧高二氧化碳模型大鼠,予洛伐他汀治疗,观察洛伐他汀能否改善慢性低氧高二氧化碳模型大鼠记忆障碍,并使用NR2B特异性拮抗剂艾芬地尔作为参照,探索洛伐他汀是否通过影响突触NR2B受体表达产生保护作用。 方法:将80只雄性SD大鼠用随机数字表法分成对照组(NC组)、低氧高二氧化碳组(HH组)、低氧高二氧化碳+溶剂组(HS组)、低氧高二氧化碳+洛伐他汀组(HL组)、低氧高二氧化碳+艾芬地尔组(HI),每组各16只。建立慢性低氧高二氧化碳大鼠模型,除NC外其余四组置于低氧高二氧化碳舱中(维持舱内O2浓度为9%~11%,CO2浓度为5%~6%),每天8小时,每周6天,持续4周;其余时间同对照组饲养于正常环境中。Morris水迷宫检测大鼠记忆能力,透射电镜观察神经元突触形态,Western blot检测突触NR2B受体、磷酸化细胞外信号调节激酶1/2(phosphorylatedextracellular signal-regulated kinase1/2,ERK1/2)及其下游的磷酸化cAMP反应元件结合蛋白(phosphorylated cAMP response elementbinding protein,pCREB)、脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophic factor, BDNF)。 结果: (1) Morris水迷宫显示,与对NC相比,HH组及HS组大鼠记忆能力明显下降,以学习记忆损害为主;与HH组相比,HL组大鼠记忆能力改善,但仍差于NC组;HH组与HS组无统计学差异。 (2)透射电镜观察发现大鼠海马CA1区NC组神经元突触前后膜及线粒体嵴结构清晰,大量突触小泡聚集在突触前后膜,突触间隙较厚; HH组及HS组可见轴突和树突明显肿胀并引起突触间隙的狭窄,伴随突触小泡的大量消失、突触前后膜及线粒体嵴结构模糊;对比HH及HS组,HL组呈现较轻程度的轴、树突水肿及突触间隙的狭窄,突触小泡也有所增加。 (3)Western blot显示HH组较NC组突触NR2B受体表达明显增加,差异有统计学意义(P<0.05);与HH组相比,HL组突触NR2B表达量明显减少,差异有统计学意义(P<0.05);与HH组相比,HI组突触NR2B表达量明显减少,差异有统计学意义(P<0.05);HH组与HS组比较无统计学差异; HL组与HI组比较无统计学差异。 (4)Western blot显示HH组较NC组pERK1/2表达量明显减少,差异具有统计学意义(P<0.05);HL组较HH组pERK1/2表达量明显增加,差异具有统计学意义(P<0.05);HI组较HH组pERK1/2表达量明显增加,差异具有统计学意义(P<0.05);HH组与HS组比较无统计学差异;HL组与HI组比较无统计学差异。 (5)Western blot显示HH组较NC组pCREB表达量明显减少,具有统计学差异(P<0.05);HL组较删组pCREB表达量明显增加,具有统计学差异(P<0.05);HI组较HH组pCREB表达量明显增加,具有统计学差异(P<0.05);HH组与HS组比较无统计学差异; HL组与HI组比较无统计学差异。 (6)Western blot显示HH组较NC组BDNF表达量明显减少,具有统计学差异(P<0.05);HL组较HH组BDNF表达量明显增加,具有统计学差异(P<0.05);HI组较HH组BDNF表达量明显增加,具有统计学差异(P<0.05);HH组与HS组比较无统计学差异; HL组与HI组比较无统计学差异。 结论: (1)慢性低氧高二氧化碳可以引起学习记忆障碍及神经元突触损伤。 (2)洛伐他汀可以改善慢性低氧高二氧化碳模型大鼠的学习记忆障碍。 (3)洛伐他汀的保护机制可能与调节NR2B通路的功能,保留神经元突触有关。 (4)溶媒组与模型组相比未见明显差异,溶媒的存在对洛伐他汀的疗效无影响。