仿制药一致性评价是国内当前的研究热点,也是社会热点,仿制药的的质量问题备受各界关注。我国仿制药产量极大,但质量参差不齐,严重影响用药安全有效,尤其对制剂工艺要求更高的缓释制剂来说,问题更加明显。本课题选取国产克拉霉素缓释片作为质量一致性评价研究对象,寻找仿制药与原研药质量形成巨大差距的根本原因所在,寻求把控关键质量属性,帮助药品生产企业发现问题、解决问题,提高仿制药临床安全性、有效性。主要研究内容如下:对克拉霉素(原料药+缓释片)的杂质状况进行了研究,同时利用高分辨质谱仪对各杂质进行了结构解析。结果表明,各厂家制剂中的杂质谱状况存在明显差异,包括杂质种类和含量。另对其中N-氧化杂质和酸降解杂质I杂质进行了抗菌活性和毒性研究,初步结果显示二者无抗菌活性,亦无细胞毒性。从处方与工艺的角度寻找杂质I含量差异的原因,通过分析与试验,结果表明很可能是处方中的酸性辅料,在制剂或贮藏过程中使克拉霉素发生了降解,提示其处方有待优化。对克拉霉素缓释片在多种溶出介质中的释放行为进行了研究,并与原研缓释片的释放曲线进行相似性比较分析,结果显示国产缓释片与原研片各曲线不完全相似,即体外释放行为不一致,释放机理探究结果也得出相似结论。结合处方信息,进行了相关实验研究,发现酸性辅料的存在加速了克拉霉素的溶出,骨架材料HPMC的均一性会影响药物释放速率。通过可模拟药物体内释放吸收行为的Gastro Plus软件,利用药物理化、PK等参数,创建了克拉霉素静脉注射、口服普通片剂、胶囊剂、混悬剂等基础模型。基于基础模型确定的生理参数,创建了克拉霉素缓释片的PK模型,经去卷积计算,得到了克拉霉素缓释片在人体内的释放曲线。用该曲线考察体外溶出方法,A级相关性欠佳,提示体外溶出方法需要优化。进一步的结果分析,提示提高转速或添加表面活性剂可作为改进方向。