丙型病毒性肝炎是以肝脏为主要靶器官,由丙型肝炎病毒（HCV）所致的一种全球性分布的肝脏炎症性疾病,HCV严重的威胁着人类的健康和生命,现已成为全球性的健康问题。NS5B聚合酶是HCV基因组复制的关键酶,由于人类细胞不表达与NS5B RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）功能相同的酶,这使针对NS5B RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂具有良好的选择性,在阻断HCV复制时不会产生其它副作用,从而成为抗HCV药物研究的重要靶点之一。苯并咪唑类化合物是一类重要的HCV NS5B抑制剂,本课题组前期工作以HCV NS5B聚合酶为作用靶点,设计合成了系列2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物,生物活性测试表明,该系列化合物对HCV复制有明显的抑制作用,但与现有的苯并咪唑类HCV NS5B聚合酶抑制剂相比,其毒性较大,活性也需要进一步提高。因此,本论文结合苯并咪唑类NS5B聚合酶抑制剂构效关系研究的结果,采用计算机药物辅助设计的方法,进一步对该系列化合物的N-1和C-2位取代基结构进行修饰,设计了结构新颖的2-硫乙酰胺苯并咪唑类目标化合物,并采用分子对接的方法分析了设计的合理性。目标化合物的合成路线分为以下两种。（Ⅰ）以溴乙酰溴和各种取代的苯胺为原料,反应生成各种α-溴代-芳香酰胺。2-巯基苯并咪唑与各种α-溴代-芳香酰胺以DMF作溶剂,K2CO3作碱,反应生成中间体2-（1H-苯并咪唑-2-巯基）-N-取代苯基乙酰胺,然后再与各种溴取代的链状烷烃或溴取代的芳香烃在80℃条件下反应生成目标化合物;（Ⅱ）以邻氟硝基苯和各种取代胺为原料合成N-取代邻硝基苯胺。将N-取代邻硝基苯胺上的-NO2还原成氨基后与二硫化碳反应生成各种N-1取代的二巯基苯并咪唑,然后再与各种α-溴代-芳香酰胺以DMF作溶剂,K2CO3作碱,在80℃的条件下反应生成目标化合物。利用上述合成方法,共合成了 1 18个化合物,其中有37个是未经文献报道的目标新化合物。所得的37个化合物结构用1H NMR、13C NMR进行确定,部分化合物进一步采用MS和IR进行表征。现已对本论文合成的37个新目标化合物进行HCV病毒活性测试,为寻找活性更高、毒性更低的苯并咪唑类HCVNS5B聚合酶抑制剂奠定了基础。同时本论文利用分子全息技术研究了 129个5-羧基苯并咪唑类HCV NS5B聚合酶抑制剂的结构与活性之间的关系。讨论了分子碎片大小、碎片区分参数及全息长度对模型质量的影响。利用偏最小二乘法（partial least square,PLS）建立了一组以99个化合物为训练集的最优模型,该模型的交叉验证相关系数q2=0.820,非交叉验证相关系数r2=0.963,标准偏差SEE=0.213;用最优模型对由30个化合物组成的测试集进行预测,得到其相关系数r2pred=0.98,表明了该模型具有良好的预测能力及拟合能力。利用色码图对模型中不同原子及不同结构的贡献进行了解释,在此基础上根据最优HQSAR模型设计了几种具有良好抗HCV活性的苯并咪唑类HCV NS5B聚合酶抑制剂分子,为新型HCV NS5B聚合酶抑制剂的设计和优化提供了参考。