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目的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是国内常见的恶性肿瘤,手术仍是目前HCC的主要根治性治疗方法,而术后肝外转移是患者预后差的一个重要因素。但目前对于具有何种分子特征的HCC易发生肝外转移仍知之甚少,因此筛选HCC术后肝外转移相关分子标志具有重要意义。既往研究显示DNA拷贝数变异(copy number aberrations,CNAs)与多种肿瘤进展和预后有关,且与HCC术后肝内复发相关,但CNAs与HCC术后远处转移的关系仍不清楚。本研究旨在探讨HCC术后肝外转移相关的CNAs分子标志。方法以66例HCC术后患者为研究对象,随访首次出现肝外转移的时间,无肝外转移生存时间定义为手术至出现肝外转移或末次随访之时间间隔。采用高分辨率Agilent 244K微阵列比较基因组杂交(array-based comparative genomic hybridization,a CGH)技术检测HCC组织基因组DNA的CNAs。采用Agilent G2565BA DNA微阵列扫描仪对杂交芯片进行扫描,运用Feature Extraction v9.5进行数据提取与分析。全基因组CNAs与HCC术后远处转移的相关性分析采用Cox风险比例模型和Log-rank检验,以Kaplan-Meier绘制生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。统计学分析采用Stata 13.0统计学软件包(Stata Corporation,College Station,TX)。结果1.全组66例HCC样本的术后随访时间为1.6~90.5个月,中位随访时间39.9个月,总随访时间2633.4人月,随访期间共有25例(37.9%)患者出现肝外转移。2.单因素Cox分析显示,5个临床病理学因素与HCC术后肝外转移显著相关(均P<0.05),其中高血压史、无完整肿瘤包膜、高TNM分期(Ⅲ期)为危险因素,而低血小板计数(<100×109/L)和凝血酶原时间延长(>12秒)为保护因素。3.全基因组CNAs与HCC术后远处转移的单因素Cox分析显示,5个CNAs片段是肝外转移的显著相关因素(均P<0.05),其中6p21.32增益、15q11.2增益和20q12-13.13增益是HCC术后肝外转移的危险因素;4q12丢失和4q28.1-35.2丢失是转移保护因素。4.HCC术后肝外转移相关因素的多元逐步Cox回归分析结果显示,6p21.32增益、4q28.1-4q35.2缺失、高TNM分期(Ⅲ期)和高血压史是HCC术后远处转移的独立预后因素(均P<0.05),其中6p21.32增益、高TNM分期和高血压史是转移危险因素,而4q28.1-4q35.2缺失是转移保护因素。5.CNAs组合与HCC术后肝外转移的相关性:依据6p21.32增益与4q28.1-35.2丢失状态优化组合,发现6p21.32增益、6p21.32无增益/4q28.1-35.2丢失和6p21.32无增益/4q28.1-35.2无丢失3组HCC的术后无肝外转移生存差异有统计学意义(Log-rank检验,P<0.01);相比6p21.32无增益/4q28.1-35.2无丢失组,6p21.32无增益/4q28.1-35.2丢失组的肝外转移风险显著降低至0.18倍(95%CI=0.06~0.57,P<0.01),而6p21.32增益组的肝外转移风险显著增加至2.91倍(95%CI=1.13~7.46,P<0.05)。结论1.6p21.32增益、15q11.2增益和20q12-13.13增益是HCC术后肝外转移的危险因素,而4q12丢失和4q28.1-35.2丢失是转移保护因素。2.6p21.32增益和4q28.1-35.2丢失是HCC术后肝外转移的独立预后因素,前者是转移危险因素,后者是转移保护因素。3.基于6p21.32增益和4q28.1-35.2丢失2个独立预后因素的CNAs优化组合可在手术早期对HCC术后肝外转移风险作出预判,从而为临床治疗决策提供依据。