【摘 要】
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目的:铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的脂质过氧化物大量积累的程序性细胞死亡（Programmed cell death,PCD）。铁死亡最本质的特征就是细胞内脂质过氧化物的异常增多,这会导致细胞内氧化-还原反应的平衡稳态被打破,从而造成细胞死亡。许多研究证实二甲双胍具有抑制肝癌等恶性肿瘤生长的作用,同时它与索拉非尼（治疗晚期肝癌的首选药物）联合治疗肝癌,能够有效减少索拉非尼的耐药性
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目的:铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的脂质过氧化物大量积累的程序性细胞死亡（Programmed cell death,PCD）。铁死亡最本质的特征就是细胞内脂质过氧化物的异常增多,这会导致细胞内氧化-还原反应的平衡稳态被打破,从而造成细胞死亡。许多研究证实二甲双胍具有抑制肝癌等恶性肿瘤生长的作用,同时它与索拉非尼（治疗晚期肝癌的首选药物）联合治疗肝癌,能够有效减少索拉非尼的耐药性和副作用,提高其疗效,并且二甲双胍能够调节细胞内脂质过氧化物的产生和积累。因此,本研究将探讨二甲双胍是否通过诱导铁死亡抑制小鼠肝癌的生长,旨在发现二甲双胍抑制肝癌生长的新机制,为治疗肝癌提供新的思路。 方法:（1）细胞实验:（1）二甲双胍处理H22细胞（小鼠肝癌细胞）,观察H22细胞的生长情况是否具有时间依赖性和剂量依赖性;采用两种铁死亡抑制Ferrostatin-1和Deferoxamine,凋亡抑制剂ZVAD-FMK分别处理H22细胞,鉴别二甲双胍促进的细胞死亡是否通过诱导铁死亡,而不是通过凋亡;（2）采用比色法测定细胞Fe2+含量、微板法测定还原型谷胱甘肽（Glutathione,GSH）和丙二醛（Malondialdehyde,MDA）含量,探究二甲双胍在影响小鼠肝癌细胞生长时,是否导致铁依赖性的脂质过氧化物异常堆积,是否激活铁死亡;（3）通过免疫印迹检测各组细胞中的铁死亡相关蛋白表达,分析二甲双胍诱导的铁死亡的可能的分子机制。（2）动物实验:（1）通过建立小鼠肝癌模型在体内验证二甲双胍能够抑制小鼠肝癌的生长;（2）微板法测定小鼠肝癌组织的GSH和MDA含量。 结果:（1）细胞实验:（1）与对照组相比,二甲双胍显著抑制细胞活性,对照组细胞的生长速度显著快于二甲双胍组（p＜0.05）;与二甲双胍组相比,两种铁死亡抑制剂Ferrostatin-1和Deferoxamine显著提高细胞活性（p＜0.05）,凋亡抑制剂ZVAD-FMK未显著提高细胞活性;（2）二甲双胍组细胞Fe2+和MDA含量显著高于对照组（p＜0.05）;（3）二甲双胍组细胞GSH含量显著低于对照组（p＜0.05）;（4）二甲双胍组细胞GPX4、NRF2、HO-1蛋白表达水平显著高于对 照组（p＜0.05）,二甲双胍组细胞p53蛋白表达水平显著低于对照组（p＜0.05）。（2）动物实验:（1）二甲双胍组小鼠的肿瘤重量显著小于对照组（p＜0.05）;二甲双胍组的肿瘤生长速度显著慢于对照组（p＜0.05）,并且二甲双胍组肿瘤体积显著小于对照组（p＜0.05）;（2）与对照组相比,二甲双胍组肿瘤组织GSH含量较低,MDA含量较高。 结论:（1）二甲双胍抑制小鼠肝癌H22细胞生长;（2）二甲双胍可能通过p53/NRF2/HO-1/GPX4通路诱导小鼠肝癌细胞H22发生铁死亡,从而抑制小鼠肝癌生长。
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