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SHANK3是SHANK蛋白家族三个成员之一，已知是一种兴奋性突触突触后致密区支架蛋白。在人类自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders，ASD)中，SHANK3基因的研究最为深入，是病人中出现突变频率最多的几个基因之一。因为啮齿动物具有大量的分子和神经生物学技术和工具可以利用，所以目前主流研究方向是构建Shank3基因突变小鼠模型，深入研究SHANK3相关精神疾病的病理学机制。然而啮齿动物和灵长类在大脑和行为学上存在巨大差异。比如大脑新皮质占到了人脑的80％和猕猴脑的72％，但仅占大鼠脑的28％。前额叶皮层区对于人的社会认知和道德判断力十分关键，这一脑区在啮齿动物中发育不完全。这些差异使得小鼠模型研究成果的临床转化价值受到明显影响，凸显了开发相应的非人灵长类模型的必要性。 我们的研究发现SHANK3蛋白表达谱在食蟹猴早期发育大脑的不同脑区和小鼠大脑相应脑区有很大的不同，即食蟹猴大脑皮层中高表达SHANK3，而小鼠在皮层下核团和纹状体中高表达Shank3。不同脑区表达谱的差异提示SHANK3在啮齿动物和灵长类中功能的差异。我们利用CRISPR/Cas9技术在食蟹猴胚胎中打靶SHANK3基因，最终获得了三只带有SHANK3突变的后代。在三个后代中，一只在怀孕晚期流产(SHANK3MI)，一只死于难产(SHANK3M2)，还有一只个体存活(SHANK3M3)。SHANK3M1在大脑皮层和纹状体分别表现出全部和亚型特异性SHANK3蛋白水平缺失。SHANK3完全缺失造成一系列突触后蛋白如GluN2B，PSD95和mGluR5显著下调，还有Homer1b/c的亚细胞定位异常。免疫荧光染色揭示SHANK3M1猴脑的前额叶区域SHANK3和PSD95信号显著下调。此外我们发现在SHANK3M1猴脑的前额叶区域NeuN阳性的成熟神经元密度显著减少，而GFAP阳性的星形胶质细胞密度显著增加。高尔基法染色结果表明SHANK3M1皮层神经元的树突棘密度也显著降低。透射电镜结果表明SHANK3M1和SHANK3M2纹状体神经元的突触后致密区宽度没有显著变化。SHANK3缺失造成的分子水平变化在小鼠和猴模型中总体上是保守的，但猴脑中完全缺失SHANK3造成的神经病理学变化比Shank3基因敲除小鼠更为严重。在SHANK3单倍剂量不足病人体内，我们推测其病理学改变与SHANK3完全缺失猴脑相似但程度更轻。我们的发现表明SHANK3对于灵长类早期大脑发育非常重要。非人灵长类模型对于将来研究SHANK3以及其它遗传因素导致的ASD有重要价值。