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代谢重编程是肿瘤细胞的重要特征之一,近年来很多研究集中在阐明糖酵解对肿瘤的调控作用。然而,与糖酵解相对应的并主要在肝脏中进行的糖异生与肿瘤的相关性却少有报道。本文利用DEN/CC14和HFD/STZ两种肝癌诱导的小鼠模型(野生型和Nur77敲除型小鼠)发现了 Nur77能够显著地抑制肝癌的发生发展。临床样品检测和统计分析也提示随着肝癌的恶性程度增高,Nur77表达呈明显的下调趋势,且与肝癌患者的预后正相关。在随后的机制研究中通过质谱分析找到了与Nur77相互作用的关键蛋白—磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1(phosphoenolpyruvate carboxykinase 1,PEPCK1)。PEPCK1是糖异生通路中的一个重要限速酶,在肝癌的发生发展中也发挥抑制作用。但是无论在临床肝癌样品还是体外培养的肝癌细胞中PEPCK1均呈低表达水平,这是由于PEPCK1在124位赖氨酸位点发生了 SUMO化修饰,导致蛋白的稳定性降低,并通过泛素-蛋白酶体途径降解。同时,在肝癌中乙酰化酶p300高水平表达,它可以通过乙酰化Ubc9加强其与PEPCK1结合,以提高PEPCK1的SUMO化水平,从而促进PEPCK1降解,最终导致糖异生的下调和糖酵解的升高,加速肝癌细胞增殖。然而,Nur77表达不仅抑制了 p300对Ubc9的乙酰化,同时也阻断了 p300与PEPCK1的结合,从而削弱PEPCK1的SUMO化,稳定其蛋白水平,由此增强糖异生、抑制糖酵解。但是,在肝癌发生发展过程中,Nur77蛋白表达下调从而无法抑制PEPCK1的SUMO化修饰及其蛋白降解。所以,抑制PEPCK1的SUMO化为肝癌治疗提供了 一个新方向。总之,本文的研究阐明了 Nur77通过促进糖异生抑制肝癌进程的机制。因此,糖异生可能作为一个独特的代谢屏障影响肝癌进程。而Nur77拮抗PEPCK1的SUMO化和阻断PEPCK1的降解进一步地促使有氧糖酵解转换为糖异生,代表了抑制肝癌进程的另一新机制,也为临床治疗提供新思路和新靶点。