【摘 要】
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心肌缺血再灌注损伤（Myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI）为冠状动脉堵塞后恢复血流供应而引发的心肌细胞死亡,心肌功能发生不可逆损伤的现象。心肌再灌注的发生严重影响患者心脏手术疗效,但临床上尚未有安全有效的药物能缓解MIRI。自噬是一种进化保守的自我保护机制,与细胞生长发育、增殖分化、衰老死亡等生理过程密切相关。研究表明,自噬参与了心肌缺血再灌注损伤
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心肌缺血再灌注损伤（Myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI）为冠状动脉堵塞后恢复血流供应而引发的心肌细胞死亡,心肌功能发生不可逆损伤的现象。心肌再灌注的发生严重影响患者心脏手术疗效,但临床上尚未有安全有效的药物能缓解MIRI。自噬是一种进化保守的自我保护机制,与细胞生长发育、增殖分化、衰老死亡等生理过程密切相关。研究表明,自噬参与了心肌缺血再灌注损伤的过程,并在缺血以及缺血再灌注时期发挥着不同的作用。丹皮酚（Paeonol,PAE）是牡丹的干燥皮的主要活性成分,具有治疗心律失常、舒张血管、抗动脉粥样硬化、降血压等保护心血管的药理作用。目前关于丹皮酚治疗心肌缺血再灌注损伤的机制研究还不够深入。因此,本研究是通过建立H9C2心肌细胞缺氧复氧（Hypoxia/reoxygenation,H/R）损伤模型,探讨丹皮酚对心肌缺血再灌注损伤后细胞自噬的调节作用及分子机制,为防治心肌缺血再灌注损伤的新药开发及丹皮酚的临床应用提供理论基础。本论文内容如下:1、丹皮酚对心肌细胞缺氧复氧损伤的保护作用目的:确定H9C2心肌细胞H/R模型的造模条件及丹皮酚的预处理浓度,验证PAE对H/R心肌细胞的保护作用。方法:将细胞随机分为4组:Control组、H/R组、H/R+PAE组和PAE组,Western Blot检测LC3、cleaved-Caspase-3和Bax/Bcl-2的表达;CCK8法检测细胞活力;流式细胞分析法测定细胞凋亡率和细胞内ROS含量。结果:确定心肌细胞H/R模型的造模条件为缺氧12 h、复氧12 h。与Control组对比,H/R组的细胞活力明显下降,提示造模成功。PAE预处理可显著增强H/R诱导的心肌细胞活力下降,降低其凋亡率并抑制ROS生成,下调cleaved-Caspase-3（c-Caspase-3）和Bax/Bcl-2的表达。2、丹皮酚对H/R心肌细胞自噬的调节作用目的:探讨丹皮酚对H/R诱导的细胞自噬的影响及抑制自噬后对心肌细胞活力和凋亡情况的影响方法:将细胞随机分为6组:Control组、H/R组、H/R+PAE组、PAE组、H/R+3-MA组和H/R+PAE+3-MA组,Western Blot检测自噬相关蛋白LC3和p62的表达;透射电镜观察H9C2细胞内自噬体的数量;CCK8法检测细胞活力;流式分析法检测细胞凋亡率。结果:H/R诱导细胞内的LC3和p62表达上调,细胞内自噬体数量增加;经过PAE预处理后细胞内LC3的表达水平进一步增强,p62水平不变;与H/R组对比,自噬体数量显著增多。使用3-MA干预后,H/R+3-MA组和H/R+PAE+3-MA组细胞内LC3表达降低,p62水平不变,自噬体数量减少;与H/R+PAE组比,H/R+PAE+3-MA组的细胞活力明显降低,细胞凋亡率显著增加。3、丹皮酚对H/R心肌细胞自噬的分子调控机制目的:探讨丹皮酚对H/R诱导的HIF-1α和BNIP3蛋白表达影响及抑制HIF-1α/BNIP3通路激活后对细胞自噬和细胞凋亡的影响。方法:将细胞随机分为5组:Control组、H/R组、H/R+PAE组、H/R+si NC+PAE组和H/R+si HIF-1α+PAE组,Western Blot检测细胞内LC3、p62、HIF-1α和BNIP3蛋白表达;流式细胞仪检测细胞凋亡率。结果:相较Control组,H/R组的HIF-1α、BNIP3蛋白表达明显上升;给予PAE预处理后,细胞内HIF-1α和BNIP3表达水平进一步增加;通过使用si RNA敲低HIF-1α的表达,与H/R+si NC+PAE组相比,H/R+si HIF-1α+PAE组的HIF-1α、BNIP3、LC3和p62显著降低,细胞凋亡率显著增加。结论:丹皮酚可能通过HIF-1α/BNIP3信号通路促进细胞自噬减轻心肌细胞H/R损伤。
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