【摘 要】
：
泽泻（Alismatis Rhizoma）作为一种常见的传统中药,主要用于治疗小便不利、水肿胀满、泄泻尿少、痰饮眩晕、热淋涩痛和高脂血症等。本课题组前期运用LC-MS/MS技术对泽泻在体内的代谢产物进行了鉴定。然而,泽泻三萜化合物由于存在大量同分异构体,部分体内代谢产物的结构尚不明确。此外,前期研究发现泽泻三萜能够改善高脂血症,然而其降脂作用机理有待进一步阐明。因此,本课题运用LC-MS/MS技术
【基金项目】
：
国家自然科学基金项目的资助（No.81874309;81803717）；
论文部分内容阅读
泽泻（Alismatis Rhizoma）作为一种常见的传统中药,主要用于治疗小便不利、水肿胀满、泄泻尿少、痰饮眩晕、热淋涩痛和高脂血症等。本课题组前期运用LC-MS/MS技术对泽泻在体内的代谢产物进行了鉴定。然而,泽泻三萜化合物由于存在大量同分异构体,部分体内代谢产物的结构尚不明确。此外,前期研究发现泽泻三萜能够改善高脂血症,然而其降脂作用机理有待进一步阐明。因此,本课题运用LC-MS/MS技术结合定量结构-保留关系（QSRR）,对泽泻体内代谢产物进行了精准注释。然后,通过体内药效学、代谢组学、脂质组学、网络药理学和分子对接技术,对泽泻治疗高脂血症的降脂作用机制进行了系统地研究。1.基于定量结构-保留关系和质谱特征离子的泽泻体内代谢产物精准注释策略本研究基于QSRR结合特征离子,建立了一种中药体内代谢产物精准注释策略,并用于泽泻三萜化合物的研究。该策略包括四个步骤:（1）基于内部数据库初步筛选和确定生物样品中的泽泻三萜原型化合物和代谢产物;（2）利用泽泻三萜的特征离子、化合物数据库或潜在代谢途径确定未知原型化合物和代谢产物的候选结构;（3）建立QSRR模型以预测候选结构的保留时间;（4）将实验保留时间与候选结构的预测值进行匹配来确认未知化合物的结构。本研究采用遗传算法-多元线性回归建立的QSRR模型具有良好的决定系数性（R~2=0.9966）。通过该策略,共在大鼠粪便样品中鉴定出118种泽泻三萜化合物,包括47种原型化合物和71种代谢产物,其中61种未知化合物得到了精准注释。该策略可以提高中药体内代谢产物注释的置信度,为阐明泽泻药效物质基础及作用机制奠定了基础。2.代谢组学和脂质组学研究泽泻对高脂血症小鼠的治疗作用本研究旨在采用代谢组学和脂质组学方法进一步探讨泽泻的降脂机制。该研究方法如下:（1）建立高脂血症小鼠模型,并通过药效学实验以评估泽泻的疗效;（2）采用基于UHPLC-Q-Exactive-MS/MS的代谢组学和脂质组学方法分析血浆样品,并使用多元统计分析方法筛选生物标志物;（3）通过代谢途径分析,揭示泽泻治疗高脂血症可能的作用机制。结果显示,泽泻能够显著回调高脂血症小鼠的血脂水平,并明显改善肝脏的脂质堆积。此外,共筛选出70个与泽泻治疗高脂血症相关的潜在生物标志物,主要涉及花生四烯酸代谢、精氨酸和脯氨酸代谢、三羧酸循环和甘油磷脂代谢等。综合代谢组学和脂质组学分析结果,泽泻通过调节脂质代谢、氨基酸代谢和能量代谢来发挥其降脂功效。本研究为泽泻的临床应用提供了研究基础,并为其它中药的作用机制研究提供了参考。3.网络药理学结合代谢组学和脂质组学揭示泽泻降脂机制本研究在第二章代谢组学和脂质组学研究基础上,进一步采用网络药理学方法阐明泽泻治疗高脂血症的信号通路和治疗靶点。该研究方法如下:（1）运用LC-MS/MS技术检测给药小鼠血浆中的泽泻三萜原型化合物和代谢产物,并以此作为网络药理学研究的化学信息数据库;（2）通过网络药理学分析,筛选出泽泻治疗高脂血症的潜在靶点,并进行网络拓扑分析;（3）采用GO功能注释和KEGG通路富集,以揭示泽泻治疗高脂血症所调控的基因功能与信号通路;（4）通过构建成分-靶点-代谢物网络,将网络药理学与代谢组学和脂质组学的分析结果相整合,筛选出泽泻治疗高脂血症的关键靶点;（5）采用分子对接、实时荧光PCR和免疫印迹技术对关键靶点进行验证。通过以上研究,在灌胃泽泻提取物的小鼠血浆中鉴定出18个入血成分,并筛选出83个泽泻治疗高脂血症的潜在靶点。泽泻主要通过调控PPAR信号通路、调节脂肪细胞中的脂肪分解、胰岛素抵抗和AMPK信号通路等关键通路起到治疗高脂血症的作用。基于成分-靶点-代谢物网络,筛选出6个泽泻治疗高脂血症的关键靶点。分子对接结果显示,泽泻入血成分与这些关键靶点具有较高的亲和力。实时荧光定量PCR表明泽泻能够逆转这些关键靶点在肝脏的m RNA表达。此外,免疫印迹试验进一步证实泽泻能够调控脂质代谢相关关键靶点的表达。本研究将网络药理学与代谢组学、脂质组学相结合,揭示了泽泻对内源性代谢物的调控作用,并验证了关键治疗靶点。
其他文献
房地产经济有效发展不仅能够有效提升人们生活水平,对于我国经济的发展来说也能起到促进作用。作为我国国民经济的支柱产业之一,房地产经济在其与市场经济协调发展的过程当中依然存在着一些问题,这些问题的存在严重制约着社会主义现代化建设的推进,因此需要对其进行解决。本文主要以房地产经济与市场经济的协调发展为主要的研究对象,先分析了其重要意义,然后对其中存在的问题进行探究,并提出相应解决措施。
微生物诱导碳酸钙沉积（Microbial Induced Carbonate Precipitation,简称MICP）技术兴起于2004年左右,逐渐发展成为岩土工程领域一大研究热点,在当前国内的“双碳”战略背景下,开展MICP技术的研究更具时代意义。然而,MICP技术受限于微生物的生命活动,对反应所处的环境条件及灌浆方法有诸多限制,其反应过程的不可控性进一步限制了灌浆液的浓度和流速,同时会影响M
＜正＞“法令者,民之命也,为治之本也。”今年9月1日,是《全国人大常委会关于修改＜中华人民共和国安全生产法＞的决定》实施一周年。《安全生产法》是我国第一部全面规范安全生产的专门法律,自2002年颁布实施以来,历经3次修正,在安全生产法律法规体系中占有极其重要的地位。它是我国安全生产法律体系的主体法,是各类生产经营单位及其从业人员实现安全生产所必须遵循的行为准则,是各级人民政府及其有关部门进行监督管
知识的积淀与传承铸就了人类文明的璀璨,也将推动机器智能的创新发展。通过建立数据到知识库中实体、概念等的逐一映射,并利用知识要素之间的关联关系对事物进行深度理解,知识图谱弥合了人类智能与人工智能之间的语义鸿沟,赋予智能体逻辑推理、精准决策等能力,是机器由感知智能过渡到认知智能的必要驱动。知识推理是大规模知识图谱构建和知识驱动的上层应用的核心技术,然而现有知识推理方法在邻域结构信息捕获、复杂关系语义学
为全面发挥安全生产政策对推进安全生产治理体系与治理能力现代化的保障作用，基于间断均衡模型审视改革开放以来我国安全生产政策变迁过程，并提出将其划分为3个均衡期和2个间断期。研究结果表明：在政策目标的转换下，我国安全生产政策变迁先后历经“生产安全”、“安全发展”与“总体安全”3个阶段的深刻调整。决策主体注意力分配、焦点事件持续冲击与地方政府创新供给利用改变政策场域而影响安全生产政策变迁，分别呈现“原动
当前中国劳动力错配严重、人口红利逐渐消失,提高劳动力配置效率是中国经济转型的必经之路。与此同时,生产性服务对经济发展的影响日益增强,尤其是交通服务呈现交通基础设施大规模投资、金融服务呈现普惠金融快速渗透、信息服务呈现数字经济发展迅猛的新特征,但交通基础设施、普惠金融和数字经济对劳动力错配的影响还有待深入探讨。鉴于此,本文以中国经济出现的新特征为契机来研究生产性服务对劳动力错配的影响。具体剖析生产性
【背景与目的】葡萄糖调节蛋白78（Glucose regulated protein 78,GRP78）属热休克蛋白70家族成员,又被称为热休克蛋白A5（Heat shock protein A5,HSPA5）。GRP78作为内质网伴侣分子,能帮助内质网中新合成的蛋白分子正确折叠,维持内质网稳定。在营养缺乏、缺氧、缺血等应激状态刺激下,表达增加的GRP78可从内质网逃逸至细胞浆、细胞核、细胞膜表面
农村供水工程关系广大农村群众的切身利益，是脱贫攻坚计划、乡村振兴战略的重要内容。切实加强农村供水工程运行管理工作，是水利从业者义不容辞的责任，应针对目前供水工程运行管理中存在的问题，对症施策。提高运行管理水平，加强人员培训，落实运行管护经费补贴，确保工程长效稳定运行。
目前，我国社会经济快速发展，也推动建筑业快速发展，民生建设在建设中占有举足轻重的地位，必须加强建设项目的质量与安全，以保障人民的人身和财产安全。因此，在建设项目的实际建设中，必须对整个项目的生产过程进行严格的控制，强化其规范特征，避免安全问题的发生，从而推动建设项目的正常进行，也为建筑业的健康发展做出贡献。同时，在建设项目的前期，要对施工单位进行安全防范，以防止施工过程中的不合理问题，逐步达到可持
目的:探讨中性粒细胞在早期子宫内膜异位症（Endometriosis,EMs）中的功能,揭示粒细胞集落刺激因子（Granulocyte colony-stimulation factor,G-CSF）和白细胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）调节中性粒细胞功能改变的可能机制。方法:（1）建立EMs小鼠模型,募集或清除腹腔中性粒细胞,病理学检测病灶形成及中性粒细胞浸润的过程;检测血清及