TDCIPP对大鼠甲状腺干扰和神经毒性效应及其机制研究

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研究目的:  磷酸三(1,3-二氯-2-丙基)酯(TDCIPP)目前作为一种新型环境有机污染物得到广泛关注。环境监测研究发现,在家中、办公室和汽车的灰尘等环境介质中,以及尿液、乳液、精液等体液中均检测到TDCIPP及其代谢物的存在。许多研究已表明TDCIPP能够干扰鱼和鸡类物种甲状腺激素稳态,是一种潜在内分泌干扰物,同时又具有神经毒性,但很少有相关文献报道TDCIPP对哺乳动物的毒性效应。本研究着重探讨TDCIPP是否对哺乳动物大鼠也具有甲状腺内分泌干扰与神经毒性作用,并尝试阐释其可能的分子机制。  研究方法:  1. TDCIPP对大鼠甲状腺内分泌干扰作用研究:青春期雌性SD大鼠分别以每天0,50,100,250 mg/kg/d剂量的TDCIPP从出生后21天(PND21)到PND42连续经口灌胃染毒21天,每天观察临床症状并记录体重。收集血清并检测血清TSH、T3, T4和FT4激素水平变化;组织切片(HE染色)用于检测甲状腺形态学病变。另外,利用RT-PCR和Western blot技术分析甲状腺和肝脏组织中涉及甲状腺功能的相关基因和蛋白表达,进一步探究TDCIPP对SD大鼠甲状腺系统相关分子水平的影响和作用机制。  2. TDCIPP对大鼠神经毒性作用研究:4周龄雌性SD大鼠分别以0,50,100,250 mg/kg/d剂量TDCIPP连续经口灌胃染毒60天,每天观察临床症状并记录体重。Morris水迷宫实验用于评估大鼠学习与记忆能力;HE染色用于检查大鼠脑组织病理损伤;为了进一步探讨TDCIPP与神经毒性之间的内在联系,我们利用基于1H-NMR的代谢组学技术分析了大鼠脑组织特异神经化学物质水平变化。  研究结果:  1. TDCIPP对大鼠甲状腺内分泌干扰作用研究:  1.1 TDCIPP暴露能够引起青春期雌性SD大鼠甲状腺、肝、肾组织绝对重量、甲状腺组织相对重量增加。  1.2 TDCIPP染毒可以引起大鼠甲状腺滤泡上皮细胞增生病理变化。  1.3 TDCIPP诱导大鼠血清T3水平升高,而不影响T4和FT4变化水平。  1.4 TDCIPP暴露可诱导大鼠肝脏组织中CYP3A1和UGT1A6 mRNA与蛋白水平呈剂量依赖性上调表达,上调了肝脏1型脱碘酶(DIO1)mRNA的表达,而下调了TRβmRNA与蛋白的表达水平。  1.5 TDCIPP上调了甲状腺组织中NIS、Tg和TPO mRNA表达。  1.6血清 TSH水平和甲状腺组织中 TSHr mRNA表达仅在低剂量(50mg/kd/d)TDCIPP组出现有统计学意义下降,但在两个高剂量组却出现恢复到对照组水平的趋势。  2. TDCIPP对大鼠神经毒性作用研究:  2.1 TDCIPP染毒60天不影响大鼠体重获得。  2.2 TDCIPP处理可以导致大鼠的学习与记忆能力显著下降。  2.3 TDCIPP染毒可致大鼠海马组织 CA1区椎体神经元变性、坏死、甚至缺失;高剂量TDCIPP染毒组大鼠脑组织还可见炎症细胞侵入、钙化/骨化灶病理改变。  2.4 TDCIPP处理可使大鼠脑组织内乳酸、GABA、甘氨酸、脂肪酸、胆固醇等代谢物水平下降,而NAA、谷氨酸、胆碱、牛磺酸、肌醇、肌酸等代谢物水平升高。  2.5大鼠脑组织内与 TDCIPP染毒相关的神经化合物主要参与体内氨基酸与神经递质代谢、能量代谢、细胞膜组成、抗氧化等重要的生理生化过程。  结论:  1. TDCIPP对大鼠甲状腺内分泌干扰作用研究:TDCIPP暴露能够干扰青春期雌性SD大鼠体内肝脏解毒、甲状腺激素合成、脱碘转化、代谢、清除等生理功能,引起甲状腺功能失调,造成机体甲状腺激素平衡紊乱,诱发甲状腺滤泡增生作为一种代偿机制来维持机体甲状腺激素稳态,保证机体正常生理功能。不同剂量TDCIPP暴露对哺乳动物甲状腺毒性作用可能涉及不同的分子机制。  2. TDCIPP对大鼠神经毒性作用研究:实验剂量的TDCIPP暴露对雌性SD大鼠有一定的神经毒性。TDCIPP暴露引起大鼠脑组织内谷氨酸、GABA、NAA、肌酸、乳酸等代谢物含量变化,造成机体氨基酸与神经递质代谢、能量代谢等生理过程紊乱,从而诱发神经毒性,导致大鼠学习与记忆能力下降,脑组织病理改变;而牛磺酸、肌醇、胆碱等代谢物含量变化可能与机体神经保护机制相关,机体通过免疫应答调节来减缓和恢复TDCIPP对神经系统造成的不良影响。
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