论文部分内容阅读
中药是我们中华民族宝贵的财富,中药的化学成分复杂多样,其药理作用也具有多靶点、多途径协同作用的特点。在推进中药的现代化发展进程中,中药的活性成分及其作用机制成为当今研究的热点。计算机辅助药物设计这一方法的应用促进了中药的现代化,使中药在现代的临床应用中发挥着越来越重要的作用。益肺清化膏是一个抗肺癌复方,通过临床观察等各项实验研究,最终证实该方剂对非小细胞肺癌的治疗疗效确切且毒副作用小。然而,目前对该方剂的药理学研究还较少。因此,对于益肺清化膏的药理学研究尤为重要,而且从分子水平解释其抗癌的作用机制也是当代药学研究的一个重点。本论文通过计算化学的方法对益肺清化膏的药理学进行了研究,主要内容为以下三个部分:(1)查阅相关文献得到益肺清化膏中九味中药已分离出的化合物795种,从Drug Bank数据库和相关文献中搜索到治疗非小细胞肺癌的药物/类药分子148个,接着在NCBI数据库中下载上述分子的三维结构。在Cerius~2软件中优化这些分子的结构,分别建立益肺清化膏分子和药物/类药分子数据库,并对其进行分子描述符的计算,发现益肺清化膏中所含的小分子化合物大多满足Lipinski五规则,具有较高的类药性。通过主成分分析及化学空间的构建,比较益肺清化膏分子和药物/类药分子的化学空间,发现其化学空间相似度很高,说明益肺清化膏中可能含有治疗非小细胞肺癌的活性成分。(2)通过查阅相关文献资料筛选出与非小细胞肺癌相关的30个靶标蛋白,从PDB数据库中搜索并下载其蛋白质的三维结构;将益肺清化膏方剂中795个分子与30个靶标蛋白在Cerius~2软件中进行对接。以靶标蛋白中的原配体的打分函数为阈值,同时构建分子-靶标网络图,结合网络图的Degree值从大到小排序,并通过Lipinski五规则排除不满足要求的小分子,最终筛选出7个相关度较高的靶标蛋白和8个活性较高的小分子。通过其分子-靶标蛋白网络图,显示了中药多靶点和多途径协同作用的特点。(3)将筛选的小分子与靶标蛋白在Auto Dock软件中进行精细对接,具体分析了5个靶标蛋白及其对接结果最好的5个小分子化合物,讨论其相互作用机制。从分子水平上阐述益肺清化膏治疗非小细胞肺癌的作用机制,为益肺清化膏的应用及推广提供了理论依据,并对治疗非小细胞肺癌的新药筛选与研发提供了指导。