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目的:帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种累及中枢神经系统的退行性疾病,以运动障碍为主,目前以对症治疗为主,无有效阻止疾病进展的治疗方案。胰高血糖素样肽(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素样肽(GIP)是肠促胰岛素的主要成员,不仅对胰岛素分泌有促进作用,对胰岛β细胞也有保护作用,研究发现GLP-1、GIP同时对神经系统也有保护功能,GLP-1类似物艾塞那肽已进入PD临床试验,治疗效果显著。DA-JC1是人工合成的一种双受体激动剂,可与GLP-1受体及GIP受体两种受体结合发挥作用,糖尿病临床试验显示其控制血糖效果优于GLP-1类似物中效果最好的利拉鲁肽。本实验采用MPTP诱导的帕金森小鼠,观察不同剂量的GLP-1/GIP双受体激动剂DA-JC1对帕金森小鼠运动症状、中脑黒质多巴胺神经元、神经炎症反应的影响,探讨其可能的保护机制。方法:1.40只C57BL/6小黑鼠随机分为正常组、模型组、低剂量DA-JC1组、高剂量DA-JC1组,每组10只。采用连续7天腹腔注射MPTP诱导的亚急性PD模型作为实验模型。正常组每天仅腹腔注入等量生理盐水,连续7天;模型组、低剂量DA-JC1组、高剂量DA-JC1组每天在MPTP注射30分钟后分别腹腔注射等量生理盐水、DA-JC1(25nmol/kg)和DA-JC1(50nmol/kg),连续7天。第7天注药结束1小时后进行滚轴实验、悬挂实验、旷场实验。2.第7天注药结束后次日提取脑组织,采用免疫组织化学技术对各组小鼠中脑黑质区酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase,TH)标记多巴胺神经元、离子钙接头受体分子-1(Ionized calcium bindingadaptor molecule-1,IBA-1)标记小胶质细胞及胶质纤维酸性蛋白(Glial fibrillary acidic protein,GFAP)标记星型胶质细胞进行计数,并对纹状体区TH阳性染色区域进行光密度值分析。结果:1.MPTP给药后模型组较正常组小鼠精神萎靡、毛发变脏、运动减少、行走不稳,行为学实验中掉落潜伏期缩短、悬挂评分降低、站立次数及移动格子数减少(P<0.05);低剂量及高剂量DA-JC1组较模型组小鼠精神活跃、毛发干净、活动增多,行为学实验中掉落潜伏期延长、悬挂评分提高、站立次数增多及移动格子数增多(P<0.05),且高剂量较低剂量DA-JC1组掉落潜伏期延长、悬挂评分提高、站立次数增多及移动格子数增多(P<0.05)。2.模型组比正常组的黒质TH阳性多巴胺神经元和纹状体TH阳性多巴胺神经纤维减少(P<0.05);低剂量及高剂量DA-JC1组较模型组的黒质TH阳性多巴胺神经元和纹状体TH阳性多巴胺神经纤维增多(P<0.05);高剂量较低剂量DA-JC1组的黒质TH阳性多巴胺神经元和纹状体TH阳性多巴胺神经纤维增多(P<0.05)。3.模型组比正常组的黒质IBA-1阳性小胶质细胞、GFAP阳性星型胶质细胞均增多(P<0.05);低剂量、高剂量DA-JC1组比模型组黒质IBA-1阳性小胶质细胞、GFAP阳性星型胶质细胞减少(P<0.05),高剂量较低剂量DA-JC1组黒质IBA-1阳性小胶质细胞、GFAP阳性星型胶质细胞减少(P<0.05)。结论:1.DA-JC1可改善MPTP诱导的PD小鼠运动症状,50nmol/kg给药剂量比25nmol/kg给药剂量的药效好。2.DA-JC1对中枢神经系统具有保护功能,可减轻毒性物质MPTP对中脑多巴胺神经元及其神经纤维的损伤,抑制黒质小胶质细胞和星型胶质细胞的增殖减轻炎症反应对多巴胺神经元的损害