【摘 要】
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依鲁替尼为BTK抑制剂,可有效地阻碍肿瘤从B细胞转移到具有肿瘤有利生长环境的淋巴组织。依鲁替尼最先于2013年11月被FDA批准上市,用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤,随后又获批用于新的适应症——慢性淋巴细胞白血病（CLL）和Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）。依鲁替尼剂型为胶囊,规格为140mg。本研究旨在对依鲁替尼胶囊的处方工艺进行研究,并进行质量分析及稳定性研究,以确定处
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依鲁替尼为BTK抑制剂,可有效地阻碍肿瘤从B细胞转移到具有肿瘤有利生长环境的淋巴组织。依鲁替尼最先于2013年11月被FDA批准上市,用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤,随后又获批用于新的适应症——慢性淋巴细胞白血病（CLL）和Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）。依鲁替尼剂型为胶囊,规格为140mg。本研究旨在对依鲁替尼胶囊的处方工艺进行研究,并进行质量分析及稳定性研究,以确定处方工艺可行性。本文基于QBD的理念进行依鲁替尼胶囊的处方工艺设计,主要方法为:定义目标产品的质量概况（QTPP）,在制剂QTPP基础上识别产品关键质量属性（CQA）,识别对CQA有影响的关键工艺参数（CPP）和关键物料属性（CMAs）,确定CMA和CPP对CQA影响的关联性,并对处方工艺变量进行基于科学的风险评估,设定控制策略（CS）,合理设计处方工艺,使其可持续稳定地生产出具备质量保障的产品。本研究主要内容有:（1）处方前研究对依鲁替尼的pH-溶解度,粒径,引湿性,原辅相容性进行研究,为处方工艺研究提供参考,结果:依鲁替尼不溶于水,在0.1mol/L盐酸中溶解度最高,呈pH依赖性溶解;原辅相容性良好。（2）处方筛选采用正交设计法考察崩解剂、表面活性剂和润滑剂,以溶出度为主要考察指标。结果表明:影响溶出度的主要因素是十二烷基硫酸钠,优选用量为十二烷基硫酸钠13.2mg,交联羧甲基纤维素钠13.2mg,硬脂酸镁1.8mg。（3）工艺考察对依鲁替尼胶囊的主要制备工艺进行考察,选择干法制粒生产本品,并对各工序参数进行考察,控制API粒径为D90不大于10微米。经中试三批样品的生产,确定了依鲁替尼胶囊的生产工艺。（4）质量分析对三批中试样品进行关键质量指标的分析,包括溶出,有关物质,含量,装量差异等。经分析,溶出行为与原研药相似,其它指标均符合规定。（5）稳定性研究对三批依鲁替尼胶囊中试样品进行包括加速,长期和影响因素的稳定性试验。经考察,与0天相比,依鲁替尼胶囊的各关键考察指标有关物质,性状,溶出度及含量都没有出现比较明显的变化,依鲁替尼胶囊具有较好的稳定性。综上,对本品的处方工艺、质量分析及稳定性方面详细的研究,不仅确保了质量,而且对保证临床使用的安全性和稳定性提供了必要条件,因此我们对本品的研究是细致和周全的。依鲁替尼胶囊处方工艺简单稳定,适合规模化生产。
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