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多潘立酮(化学名5-氯-1-[1-[3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基]哌啶-4-基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮),系苯并咪唑衍生物,为外周性多巴胺受体拮抗剂,可直接阻断胃肠道的多巴胺D2受体而起到促胃肠运动的作用。本药对血-脑脊液屏障的渗透力差,对脑内的多巴胺受体几乎无拮抗作用,因此不会导致精神和中枢神经系统的不良反应。多潘立酮可加快胃排空速率,使幽门舒张期直径增大,而不影响胃运动和分泌功能,临床上用于治疗消化不良、腹胀、嗳气、恶心、呕吐、腹部胀痛等。多潘立酮的不良反应小,耐受性好。少数可发生肌肉震颤、流涎、平衡失调、眩晕等锥体外系症状,个别严重者可发生惊厥。
目的:研究多潘立酮咀嚼片(受试制剂,山西宝泰药业有限责任公司研制)在健康志愿受试者体内的药代动力学参数,并与原研药品多潘立酮片(吗丁啉(R))(参比制剂,西安杨森制药有限公司生产)比较,求其相对生物利用度,评价其是否具有生物等效性,为山西宝泰药业有限责任公司研制的多潘立酮咀嚼片新药申报审批和上市后临床合理用药提供必要的试验数据。
方法:本试验采用两制剂单剂量双周期随机交叉给药试验设计。20名男性健康志愿受试者,随机编号分组,1～10号为甲组,11～20号为乙组。
第一周期,甲组早晨空腹口服受试制剂山西宝泰药业有限责任公司研制的多潘立酮咀嚼片20mg,乙组早晨空腹口服参比制剂西安杨森制药有限公司生产的多潘立酮片20mg。每次服药统一用200mL温水送下。采血时间点为服药前及服药后10min、20min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h,每人每次采血4ml,用肝素抗凝,离心,分离血浆,于-20℃保存待测。受试者服药后应避免剧烈运动,亦不得长时间卧床,4h和8h后进食统一食谱的标准餐。
第二周期在第一周期服药7d后开始,两组交叉服药,即甲组早晨空腹口服参比制剂西安杨森制药有限公司生产的多潘立酮片20mg,乙组早晨空腹口服受试制剂山西宝泰药业有限责任公司研制的多潘立酮咀嚼片20mg,每次服药统一用200mL温水送下。采血时间点为服药前及服药后10min、20min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h,每人每次采血4ml,用肝素抗凝,离心,分离血浆,于-20℃保存待测。两试验周期之间清洗期≥7d。
血浆中多潘立酮浓度采用高效液相色谱法(HPLC)测定,色谱条件:色谱柱为SymmetryColumns RP8柱(粒径5μm,4.6mm×250mm I.D.;Waters Corporation);流动相为乙腈-0.02 mol.L-1磷酸氢二钾磷酸溶液(25:75,v:v,pH3.8),流速为1.2mL·min-1,荧光检测:激发波长为285nm,发射波长为325nm,柱温为室温(20℃)。测定受试者不同时间的血药浓度,绘制血药浓度一时间曲线。
根据受试者不同时间的血药浓度数据,采用3P97实用药代动力学计算程序对数据进行处理,并求出主要药物动力学参数Cmax、Tmax、t1/2、AUC0→t、AUC0→∞和相对生物利用度F,并进行生物等效性评价。
结果:20名健康志愿受试者分别口服受试制剂多潘立酮咀嚼片和参比制剂多潘立酮20mg后,血浆中多潘立酮的Tmax分别为(0.72±0.79)和(0.97±0.80)h,Cmax分别为(31.11±9.6)和(28.50±12.2)ng·mL-1,t1/2分别为(12.62±7.4)和(12.10±4.1)h,AUC0→t分别为(116.21±32.5)和(119.39±38.8)ng·h·mL-1,AUC0→∞分别为(131.65±39.9)和(134.87±46.4)ng·h·mL-1。以AUC0→t计算,受试制剂的相对生物利用度为(101.7±21.9)％。
对主要药物动力学参数进行方差分析,两制剂的ln(AUC0→∞)和ln(AUC0→t)在制剂间和周期间无显著性差异义,在个体间有显著差异,ln(Cmax)在制剂间无显著性差异,在个体间和周期间有显著性差异;进一步采取双单侧t检验和(1-2α)置信区间法分析,ln(AUC0→t)和ln(Cmax)均拒绝不等效假设(P＜0.05),受试制剂AUC0→t和Cmax的90％置信区间为参比制剂相应参数的91.5％～107.8％和99.7％～124.6％,在80.0％～125.0％范围内符合药典规定,因此可认为受试制剂多潘立酮咀嚼片与参比制剂多潘立酮片(吗丁啉(R))在人体内生物等效。
结论:根据试验结果,可以判定受试制剂多潘立酮咀嚼片(山西宝泰药业有限责任公司研制,规格:10mg/片,批号:080301),与参比制剂多潘立酮片(吗丁啉(R))(西安杨森制药有限公司生产,规格:10mg/片,批号:071213075),在健康志愿受试者体内具有生物等效性。