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研究背景:阿霉素是最常使用的化疗药物之一,由于多药耐药性的产生大大限制了其应用。而纳米药物的兴起为解决这一重大难题带来了巨大的希望。基于介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)开发的纳米药物在克服MDR中取得了很好的进展。本课题旨在制备一种脂包被介孔硅纳米粒共载mi R-375和阿霉素(DOX),即L HD/mi R-375。一方面纳米粒本身可以避开细胞膜上的外排泵而减少耐药的产生,另一方面mi R-375不仅能够抑制肿瘤增殖且能够间接抑制耐药基因P-gp表达。方法:1、在St?ber法基础上合成HMSN空载体,利用脂质体融合原理制备脂包被纳米粒。通过透射电镜(TEM)、纳米粒度和电位测定仪、紫外分光光度计对纳米粒的形态、粒径、表面电位、载药量,体外释放度进行表征。2、以空白载体和游离DOX作对照,考察LHD/mi R-375在肝癌耐药细胞(Hep G2/ADR)中摄取效率的变化以及对耐药细胞增殖的抑制作用。使用流式细胞仪的和激光共聚焦显微镜分别考察了纳米粒入胞途径和在胞内的摄取过程,从而进一步阐释了载药系统的抗耐药机制。3、利用裸鼠移植瘤模型以及小鼠原位肝癌模型对LHD/mi R-375共载药系统进行体内分布过程及药效学评价,观察其在动物水平对肿瘤生长的抑制作用。结果:1、成功制备出水溶性良好的HMSN空载体,脂包被后的纳米系统可以同时递送DOX和mi R-375。2、共载药系统能够避开P-gp外排系统且入胞后主要在晚期内体释放药物,大幅度增加了药物在胞内的滞留量和疗效。3、共载药系统能够很好地在肝脏以及肿瘤组织富集同时大幅度降低了心脏中DOX的含量,从而大幅度降低了药物的心脏毒性,并且能够略微提高药物对肝癌治疗的有效率。结论:本课题成功制备了一种了共载药的LHD/mi R-375载药系统,能够在体内外有效地发挥双重抗耐药效果并显著延缓了体内肝癌的进展,证实了其在治疗肝癌中的应用价值。