研究背景心脏瓣膜病是最常见的心脏疾病之一,其中,三尖瓣疾病因起病隐匿,初期临床症状得不到重视而被称为“被遗忘的瓣膜”。临床上三尖瓣关闭不全较狭窄常见,而且这类患者数量庞大,据文献报道,美国中度或重度三尖瓣关闭不全的患者约为160万人,超过80%为功能性三尖瓣关闭不全,常常继发于左心瓣膜置换、右心室起搏器电极植入术后,与心功能低下、房颤、肺动脉高压等高危因素相关,病理改变主要是由于各种病因引起的右心室扩张及三尖瓣瓣环的扩大,从而导致三尖瓣对合不良。疾病初期,因右心系统对容量改变的适应性较强,临床表现较轻,少量利尿剂可缓解临床症状而得不到重视。随着疾病进展和三尖瓣反流的持续增加,最终会出现失代偿性右心功能不全,包括充血性肝病,严重腹水,外周水肿等。目前传统外科手术治疗包括三尖瓣成形与三尖瓣置换两种,临床上三尖瓣成形术多于置换,但Navia等人报道,对于中重度功能性三尖瓣反流行三尖瓣成形术的患者,3个月后复发率34%,10年生存率仅为44%,严重影响远期生存率。在我国,约有22%-30%的左心瓣膜病变患者合并有功能性三尖瓣关闭不全,即使在左心瓣膜术中同期行三尖瓣修复,远期出现三尖瓣关闭不全的发生率仍较高,此类患者常需在体外循环下再次行外科手术修复或瓣膜置换,然而,约有一半的患者因年老、心功能低下、二次手术或存在严重合并症而无法耐体外循环下手术,影响生活质量,成为临床亟待解决的热点问题之一。目前经导管主动脉瓣置换及二尖瓣修复技术已经取得跨越式发展,国内有两款自主研制的介入主动脉瓣产品也已被国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市,而经导管介入治疗三尖瓣技术才刚刚起步,已成为相关领域研究热点之一,国外有外科学者尝试利用现有主动脉瓣介入支架瓣膜,行三尖瓣置换手术,获得了一定的效果,由于这类装置的固定依赖于自身瓣环的支撑,因此仅适用于三尖瓣生物瓣置换或成形环植入术后有人工瓣环的患者,临床适应症非常局限,此类装置功能与早期临床效果还不尽完善。所以,我们与浙江宁波健世生物科技有限公司合作,根据三尖瓣瓣环形态及临床实际情况,研发了一种新型经导管右心房途径介入置换三尖瓣装置——LuX-Valve瓣膜,期待能推动介入治疗三尖瓣诊疗的发展,为更多的患者带来福音。研究目的评价自行研制的经导管右心房途径介入三尖瓣置换装置LuX-Valve瓣膜在实验山羊三尖瓣原位置换的可行性、有效性及安全性,以及应用于临床的早期实验效果。研究方法1.经导管右心房途径三尖瓣置换装置LuX-Valve的研制:与浙江宁波健世生物科技有限公司合作,设计一种经导管介入支架三尖瓣装置LuX-Valve,其主要由钛镍合金支架、牛心包瓣、编织抗瓣周漏环、前瓣叶夹持器、锚定器和输送系统组成。主体支架为心房环状支撑段与桶型波浪样瓣膜缝制段结构,以镍钛合金为材料,通过切割、支架定型和支架抛光制作而成;设计瓣膜为牛心包材料,经生化及戊二醛处理,裁剪并将其缝合在支架缝制段,与镍钛面紧密贴合;抗瓣周漏编织环由镍钛丝编织并缝制上PET膜而成,整体为D型裙边设计,在三尖瓣前隔瓣交界处部分膨出。固定锚定器与主体支架由镍钛材料一体切割而成,整体为锚定针及舌型固定区域;前瓣叶夹持器设计朝向心房面支撑面,缝制到桶状结构体的外壁,辅助夹持固定瓣叶及定位三尖瓣环;输送系统由内鞘、外鞘、鞘芯和锚定部分组成,采用末端弯角设计。2.经导管介入三尖瓣反流模型的建立:使用自行研制的三尖瓣腱索切割器在6只山羊中建立三尖瓣反流模型,以此来研究三尖瓣反流的病理生理改变,为研究三尖瓣介入装置提供理想的三尖瓣反流模型。山羊左侧卧位,经右侧第四肋间小切口进胸,在食道超声及DSA引导下,反复推送三尖瓣腱索手柄切割三尖瓣前瓣叶腱索,直至超声明确出现中-重度反流,在术前、术后即刻、术后3个月行超声心动图等相关检查,并在3个月后行安乐死解剖明确三尖瓣关闭不全的形态学病理改变。3.经导管介入三尖瓣装置LuX-Valve动物试验研究:以17只体重40±5kg的雄性山羊为研究对象。在超声或DSA指引下,经右侧肋间小切口途径经右心房入路对17只山羊实施经导管三尖瓣瓣膜LuX-Valve植入术。实验动物被分成急性和慢性2个组,急性组动物(A组,n=5)术后即刻解剖,慢性组动物(B组,n=12)分别在30天、180天后随机选取解剖,并在相应时间节点分别进行超声心动图、血流动力学、实验室检查、组织微生物、病理学等检查。4.LuX-Valve早期临床研究:临床实验以救治性治疗为宗旨,设计临床实验以验证LuX-Valve早期临床结果。经严格的入组标准、排除标准及研究终点,首次为一例严重三尖瓣反流且存在外科手禁忌症的患者实施了将导管介入三尖瓣LuX-Valve置换。结果1.LuX-Valve支架瓣膜包括支架生物瓣膜和输送装置。在结构上,支架瓣膜由四部分组成:(1)由牛心包组织制成的三叶瓣生物瓣膜;(2)裙状自膨胀镍钛合金瓣膜支架;(3)舌形室间隔锚固器(4)两个前瓣叶夹持器四部分组成。心房支撑面整体设计为外翻结构,直径约为40毫米,支撑面高出缝制段高出约10毫米,心包经戊二醛及生化处理后,柔韧性增加,机械强度明显提高,在缝制瓣叶后与镍钛面贴合紧密。在输送装置的设计中,我们在装置前段设计有韧性良好的tip头,输送系统的直径为32 Fr,采用末端弯角设计,外鞘远端部分的弯曲性能范围可达45°,提出了支架可控释放概念,操作过程简便迅速。2.通过自制的腱索切割器在6只山羊中成功建立三尖瓣反流模型,术后即刻右心房压力从5.1mmHg升高至9.2mmHg(p<0.05);术后3个月的随访,TRA/RAA较术后即刻增大(p=0.003),提示三尖瓣反流程度持续性增加;三尖瓣瓣环直径由2.15±0.23cm增加至2.65±0.20cm(p=0.002),跨瓣压差及流速较术前改变无统计学意义,实验室检查结果与术前无异常。解剖发现5例前瓣叶腱索损伤,1例前后瓣叶腱索均损伤。3.LuX-Valve成功植入16只山羊,慢性组(B组,n=12)在30天(n=3)、180天(n=6)随机选取山羊解剖,急性组(A组,n=5)中一例在结扎荷包时撕裂右心房导致大出血死亡,其余山羊(n=16)没有出现继发于心脏的并发症;心脏超声检查表明,所有瓣膜支架在植入后均处于目标位置,精准的固定于室间隔上,围术期12只山羊没有瓣周漏,3例轻度瓣周漏,1例显示中度瓣周漏;血流动力学监测到跨瓣压差及流速均在正常范围内,证明瓣膜启闭正常。最长达6个月的随访解剖发现,锚固装置牢固到位,支架无断裂或移位,瓣膜功能良好;术后在随访期间也保持着正常的右心功能。实验室检查包括血常规等与术前检查无明显差异。按计划阶段随机选取予以安乐死山羊的解剖学检查中,进一步证实了瓣膜支架的正确位置,无钙化及栓塞形成,没有观察到心肌磨损或增厚,重要脏器没有发生器官栓塞。4.LuX-Valve成功植入1例重度三尖瓣反流的患者,术中右心室造影明确反流明显改善,经食道超声提示仅靠近房间隔侧微量瓣周漏,术中无心率失常、室间隔穿孔等并发症的发生,术后24h内胸腔积液增多,循环欠稳定,予以急诊开胸探查止血,术后7天复查心脏超声瓣膜装置固定牢固,启闭正常,微量瓣周漏,顺利康复出院。结论经导管右心房途径三尖瓣置换装置LuX-Valve成功植入实验山羊原三尖瓣环位置,术后血流动力学、心脏超声及解剖随访效果满意。临床成功为1例危重患者植入LuX-Valve,室间隔锚定牢固,瓣膜启闭良好,反流改善明显,生活质量得到提高,进一步确定了该装置的可行性及安全性,可作为存在常规外科手术禁忌症的患者替代治疗方案,为后期开展多中心临床实验奠定了基础。